Science 2022年十大科学突破解读：黑死病如何改变欧洲人基因的新见解

历史上传染病的暴发不断重塑着人类基因组。由鼠疫菌导致的鼠疫曾有三次世界大流行，给人类带来深重灾难。尤其是700年前的黑死病导致欧洲三分之一到一半的人口死亡。学术界一直认为黑死病的暴发会导致欧洲人基因组的改变。

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2022年10月加拿大和美国的国际合作团队通过采集英国和丹麦黑死病暴发之前、期间和之后的500多例骨骼中的古代DNA标本，鉴定了黑死病后发生的245个变异位点，说明黑死病是一种强选择压力塑造了一些免疫相关基因座位周围基因的多态性。限于标本数量，该研究在伦敦样本中仅发现了4个基因座位在黑死病前后发生了明显分化，并用丹麦标本进行了验证。该团队通过鼠疫菌感染的人免疫细胞转录组证明了其中3个基因座位周围基因表达发生了变化，并用李斯特菌、沙门氏菌和流感病毒感染人免疫细胞，验证了这些基因座位的表达变化。测序分析表明，编码内质网氨肽酶2（Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 2，ERAP2）基因的变异受到强选择。转录组分析发现鼠疫菌感染后rs2248374和ERAP2表达强关联，ERAP2在rs2248374保护等位基因型C中的表达水平比推定有害的T等位基因型中高5倍。ERAP2在全球人群中有两个单倍体型，A型表达全长的ERAP2蛋白，与rs2248374 C等位基因关联；而B型因终止突变仅表达截短蛋白，与其T等位基因关联。已有研究表明，ERAP2具有免疫细胞识别，抗原递呈和CD8+ T细胞激活和抗病毒的作用。因此，研究团队用鼠疫菌感染不同ERAP2等位基因型人巨噬细胞，观察到在C等位基因型中细胞因子表达升高，验证了保护等位基因型有利于限制鼠疫菌胞内繁殖，并增加其抗原递呈，诱导了人体对该菌的保护性免疫反应。该研究首次提供了重大传染病对人类基因的选择压力及其对免疫相关基因座位周围基因表达重塑的证据。遗憾的是，由于人和小鼠的ERAP基因型不同，没能用动物验证这种选择性保护作用。该研究对近3年来新型冠状病毒感染大流行给人类基因潜在的压力及重塑的研究具有启示意义。ERAP2基因的变异有利于人类对鼠疫具有一定抵抗作用，同时也带来患其他疾病的风险，如克罗恩氏病。该文发现的其他基因变异（如CTLA4附近的rs11571319）也是类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的风险突变。因此，该研究的另一个意义就是将传染病大流行选择压力所致基因变异与现代人对一些疾病的易感性有效关联。国内缺乏传染病考古标本的详细记载，限制了古微生物学和古代传染病对我国人群选择压力的研究。由于技术的进步，通过核酸测序、单细胞转录组学以及转基因小鼠动物实验验证基因的功能，对古DNA研究的发现及其变异基因型功能验证具有极大的帮助。以本研究为例，如果再通过ERAP2人源化小鼠验证选择变异对鼠疫菌感染的保护或易感作用，就能提供直接证明黑死病选择压力作用的证据。古微生物学和历史上重大传染病对人类基因重塑的研究对我们制定未来传染病防控策略及其监测规划具有重要的启发价值。图3 伦敦挖掘的14世纪死于鼠疫的病人遗骸用于古DNA的研究，发现了鼠疫对免疫基因表达调控的选择作用（图片来源：Science官网）

参 考 文 献（略）