Science 2022年十大科学突破解读：RSV疫苗取得突破进展

2022年是呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）疫苗领域迎来突破之年。辉瑞（Pfizer）、葛兰素史克（GSK）以及莫得纳（Moderna）公司先后完成并且披露了III期临床试验的积极性数据，疫苗取得的突破性进展成功入选Science 2022年“十大科学突破”。

RSV病毒是一种常见的儿童下呼吸道感染病原体，是导致全球婴儿入院治疗的首要致病因素。据统计，全球每年约有10.2万儿童死于RSV感染。同时RSV也会导致老年人和免疫系统受损的成年人严重的健康问题。长期以来，研发RSV疫苗一直是医学界的追求，但由于病毒本身的复杂性，研究进展缓慢。20世纪60年代，第一代RSV疫苗采用了全病毒灭活的策略，称为FI-RSV。该疫苗在婴幼儿接种后并没有产生保护性应答，反而使得接种儿童在随后的初次感染中产生了增强的呼吸道疾病（Enhanced Respiratory Disease，ERD）并导致两名婴儿死亡。这使得RSV疫苗的研发陷入停滞，之后30多年的时间里，RSV疫苗的研发工作一直在谨慎推动中，但2021年前几乎所有进入临床试验阶段的疫苗均以失败告终。

RSV的膜表面蛋白F是近年来RSV疫苗研发的主要靶蛋白。该蛋白作为I类膜蛋白在介导病毒膜融合的过程中会发生剧烈的构象转变，从Pre-F构象转变成Post-F构象，从而完成病毒的早期感染过程。由于Pre-F存在结构不稳定性，研究者长期将Post-F作为F蛋白的主要构象并应用于疫苗研究中，这也最终导致了疫苗的有效性不足。2013年，厦门大学与美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）合作，鉴定出一株可稳固Pre-F的高中和单抗，从而解析Pre-F的分子结构，并应用于疫苗免疫原设计中，获得了稳定Pre-F构象的F蛋白——DS-Cav1，该蛋白在小鼠和食蟹猕猴上诱导出了前所未有的血清中和应答。该成果也入选了Science 2013年“十大科学突破”，标志着RSV疫苗研究从经验主义转向理性设计，拉开了结构指导疫苗设计的序幕。

截至2023年初，共有六款候选疫苗正在进行Ⅲ期临床试验，其中五款采用了稳固的Pre-F形式。Pfizer、GSK以及Moderna公司率先披露的III期临床试验的数据中，三种疫苗均展现了优于以往的保护效力。GSK的疫苗应用增强T细胞应答型佐剂加强RSV A2的Pre-F蛋白免疫，在60岁以上人群中针对RSV相关下呼吸道疾病的保护率超过82%。Pfizer采用了无佐剂形式的Pre-F蛋白双价疫苗策略，在针对60岁以上老年人和孕妇的临床试验中都得到了较好的数据，孕妇接种该疫苗后通过母传抗体对90天内新生儿RSV相关严重下呼吸道疾病的保护率可达81%，6个月内的保护率仍有69%。Moderna公司采用了与其新冠疫苗相同的mRNA疫苗技术，在针对60岁以上老年人的Ⅲ期临床试验中的相关下呼吸道保护率达到了84%。

这一系列令人振奋的结果为缓解RSV疾病负担带来了希望，也标志着疫苗研发进入了精确抗原设计时代，但RSV的疫苗研究仍然面临一系列问题。首先现有临床数据只评估了一个RSV流行季的保护性，疫苗的跨季保护效果仍然未知。部分前期研究结果依然提示，即使由Pre-F所诱导的高效中和抗体，依然存在随着滴度降低导致ERD的相关风险。GSK和Pfizer在III期临床中分别设计了连续2～3个RSV流行季的持续监测，其监测结果值得关注。其次疫苗安全性仍有待考证，GSK针对孕妇开发的无佐剂形式RSV PreF3疫苗因为安全问题，III期临床试验提前停止。目前仍然不清楚造成安全性问题的原因，还需要更进一步的研究分析。此外，最重要的是，目前还没有针对儿童的疫苗进入临床III期，而未感染过RSV的新生儿才是对疫苗有最大需求的人群，同时该人群也是对RSV疫苗的最大挑战，他们不成熟的免疫系统以及至今不能完全解释、避免的ERD问题依然是RSV疫苗研发中的重要不确定因素。因此，RSV疫苗的研发依然任重道远。

图10 RSV 疫苗可以帮助婴儿远离重症监护室（图片来源：Science 官网）