从发病机制到治疗，IgA肾病与肠道菌群息息相关

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，约40％的IgA肾病患者在确诊后20年内会进展至终末期肾病，但其病因和发病机制尚未明确。目前认为，IgA肾病的发生与半乳糖缺乏型IgA1相关。

IgA是黏膜免疫系统产生的最丰富的免疫球蛋白，尤其是在胃肠道黏膜中。机体产生的IgA在感染后有助于清除病原体并维持黏膜免疫的稳态，但黏膜感染持续存在的情况下，可引起异常的黏膜免疫反应，导致IgA1过度产生。半乳糖缺乏型IgA1聚合形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，可导致系膜细胞和系膜基质的增加，从而引发IgA肾病。近年来，肠道菌群失调被认为也参与了IgA肾病的发病机制。

肠道菌群是维持人体健康的重要保障，主要由拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门构成，拟杆菌门和厚壁菌门约占90％[1]。研究发现，IgA肾病患者存在肠道菌群失调，与健康人的肠道菌群有显著差异。与健康人相比，IgA肾病患者肠道菌群的丰富度指数下降，多样性指数升高。IgA肾病患者的厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门细菌数量增加，变形菌门细菌数量减少；拟杆菌属、链球菌属细菌数量增加，unidentified_Enterobacteriaceae数量减少。

其中，显著减少的unidentified_Enterobacteriaceae似乎与IgA肾病相关。说明该菌可能具有潜在的肾脏保护作用，但是尚需验证。该菌的显著减少对机体免疫的影响及其在IgA肾病发生发展中的作用机制同样尚未明确，有待深入研究[2]。

肠道菌群与宿主之间相互依赖、相互制约，共同维持机体肠道内环境的动态平衡。正常情况下，短期饮食变化会导致肠道菌群发生变化，恢复正常饮食后，肠道菌群将恢复至原来的状态，而IgA肾病引起的肠道菌群变化会打破肠道菌群与宿主的共生关系，从互利转向伤害。肠道菌群失调会导致IgA肾病，肠道内致病菌毒素产生增多，无法被机体清除，在血液中蓄积，会加速IgA肾病病程进展。产生的代谢废物在体内积聚又会加重肠道菌群紊乱。

维持肠道菌群的稳态，可以达到治疗IgA肾病的目的，如消除病原体、恢复微生物多样性、调节代谢产物等[3]，具体如下。

**（1）消除病原体：**在无菌环境下饲养IgA肾病实验模型小鼠，使用广谱抗生素消除其肠道病原体，可以降低IgA1并防止IgA在肾小球系膜区沉积及肾小球炎症反应[4]。对于合并幽门螺杆菌感染的IgA肾病患者，进行抗幽门螺杆菌三联方案治疗后，随着IgA肾病患者胃肠道疾病的好转，血尿、蛋白尿及肾功能均得到改善[5]。

**（2）恢复微生物多样性：**粪便微生物群移植可以通过恢复微生物的多样性，还可以增加短链脂肪酸和胆汁酸的含量以降低IgA的产生[6]。益生菌或益生元可调节肠道菌群和免疫反应，益生菌会增加抗炎细胞因子的水平，某些乳杆菌和双歧杆菌属会产生乳酸和乙酸，从而降低小鼠管腔pH值并降低IgA的产生[7]。此外，还有研究发现，低聚果糖可以通过选择性刺激改善免疫系统功能，促进结肠微生物群中双歧杆菌和产短链脂肪酸细菌的生长[8]。

**（3）调节代谢产物：**短链脂肪酸可起到保护肾脏的作用，具有改善肠上皮营养、调节细胞内pH值、调节血压、抗炎以及抗肿瘤的作用，在维持机体健康与疾病方面发挥着重要的作用。肠道菌群的数量、种类都会影响短链脂肪酸的产生。能产生短链脂肪酸的细菌或许可以作为治疗IgA肾病的新型生物制剂。此外，钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂等可改变IgA肾病患者肠道菌群及其代谢产物的含量，维持肠道菌群平衡，保护肠道屏障，是治疗IgA肾病的可行性策略[9]。

参考文献：

[1]Qin J,Li R,Raes J,et al.A human gut microbial gene cata- logue established by metagenomic sequencing[J].Nature,2010,464(7285):59-65.

[2]翁俊雄,刘翠云,丁晓燕等.IgA肾病患者与健康人肠道菌群的比较[J].中国微生态学杂志,2021,33(10):1126-1133.

[3]樊晓敏,米焱,王彩丽.IgA肾病与肠道菌群紊乱的相关性[J].现代免疫学,2022,42(06):511-515.

[4]Chemouny JM,Gleeson PJ,Abbad L,et al.Modulation of the microbiota by oral antibiotics treats immunoglobulin A nephropathy in humanized mice [J].Nephrol Dial Trans-plant,2019,34(7):1135-1144.

[5]Pipili C,Michopoulos S,Sotiropoulou M,et al.Is there any association between IgA nephropathy,Crohn's disease and Helicobacter pylori infection?[J].Ren Fail,2012,34(4):506-509.

[6]Frisbee AL,Petri WA Jr.Considering the immune system during fecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile infection[J].Trends Mol Med,2020,26(5):496-507.

[7]Sanders ME,Merenstein DJ,Reid G,et al.Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019,16(10):605-616.

[8]Chen HM,Yu YN,Wang JL,et al.Decreased dietary fiber intake and structural alteration of gut microbiota in patients with advanced colorectal adenoma[J].Am J Clin Nutr,2013,97(5):1044-1052.

[9]Meijers B,Evenepoel P,Anders HJ.Intestinal microbiome and fitness in kidney disease[J].Nat Rev Nephrol,2019,15(9):531-545.