潜力无穷的mRNA技术

在过去的几年时间里，mRNA技术受到了前所未有的关注。这是因为通过mRNA技术，科学家成功地制造了最早一批COVID-19疫苗，在抗击新冠疫情中发挥了重大作用。现在，在mRNA疫苗技术开发方面做出了开创性工作的卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼，也因此获得了2023年的诺贝尔生理学或医学奖。那么，卡里科和韦斯曼攻克了什么样的难题，才使得mRNA疫苗的研发成为可能的呢？

让我们先从mRNA说起。mRNA，也就是信使RNA，是一种单链遗传密码，这些信使分子是细胞所固有的，它们可以将存在于细胞核中的DNA所携带的遗传信息，递送到细胞质的核糖体中，在那里，这些信息能够指导蛋白质的合成。

在20世纪80年代，科学家发展出了无需细胞培养而产生mRNA的有效方法，称为体外转录。从那时起，将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起。但这一切并比想象中要困难的多，主要的原因有几点，

一，体外转录的mRNA很不稳定；

二，从技术角度看，如何将mRNA递送到生物体内的细胞也是一大难点；

三，外来的mRNA通常会被免疫系统视为有害的入侵物，会引起炎症反应。

基于这些原因，mRNA曾被认为永远不可能成为药物开发和医学应用的合适候选，所以很少有研究人员有决心直面这些挑战。但卡里科并没有被劝退，她一直坚信mRNA技术具有巨大潜力。

在上个世纪90年代的很长一段时间里，卡里科都在向政府和企业申请经费以支持她的研究。而等待她的却是不断的拒绝，没有人认为她或任何其他人能够克服那些障碍。对卡里科而言，那是一段非常艰难的岁月。

转机出现在1997年，她遇到了愿意与她一同冒险的合作伙伴——免疫学家韦斯曼。韦斯曼对树突状细胞非常感兴趣，这些细胞在人体免疫系统中起着积极的作用。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，他们重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

他们注意到，树突状细胞会将体外转录的mRNA识别为外来物质，导致它们被激活并释放炎症信号分子。他们想知道，为什么体外转录的mRNA会被识别为外源，而来自哺乳动物细胞的mRNA却不会引起这样的反应。

RNA包含四种核苷，分别是腺苷（A）、鸟苷（G）、胞苷（C）和尿苷（U）。卡里科和韦斯曼知道，来自哺乳动物细胞的RNA的碱基，经常经历化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。于是，他们测试了对不同核苷进行小的修饰，然后将这些修饰过的mRNA递送到树突状细胞中。他们发现，如果他们能够在原子水平上修饰尿苷（U），创造出一种能够稳定RNA结构的化合物——假尿苷（ψ），就可以有效防止免疫反应的激活。

他们立即意识，这是一项打破mRNA技术瓶颈的突破，他们开始想象mRNA在许多不同疾病治疗中的应用，试图开发出可用于疫苗、基因疗法的mRNA。可惜的是，当时并没有什么人关注这一结果。

但二人并没有停止脚步。在2008年和2010年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与核苷未经修饰的mRNA相比，含有假尿苷的mRNA不仅能在细胞提取物和培养皿中产生功能性蛋白质，还能提高蛋白质的产量。

现在，另一个问题是，要如何递送修饰过的mRNA呢？他们决定使用脂质纳米颗粒来包裹修饰过mRNA，使mRNA分子能够在不被免疫系统降解或分解的情况下被运送。

这些发现消除了mRNA在临床应用道路上的主要障碍。

2020年，随着SARS-CoV-2的刺突蛋白的结构和遗传密码一经发表，科学家就开始全心投入工作。仅仅在几个月的时间内，辉瑞和莫德纳就利用mRNA技术就开发出了对病毒免疫的疫苗。这样的速度是前所未有的。

过去的研究表明，冠状病毒特有的东西之一是位于其表面的所谓刺突蛋白。制药公司的研究人员利用mRNA技术制造的疫苗中含有产生这些刺突蛋白的病毒序列。然后，人体细胞中的核糖体会根据病毒序列制造刺突蛋白。这些蛋白质附着在细胞表面，然后身体的免疫系统会对它们产生反应，形成记忆细胞。如果接种了这种疫苗的人再接触到这种冠状病毒时，他们的身体就已经做好了准备，可以更容易地抵抗病毒。结果表明，这些疫苗的有效率约为95%。

当然，mRNA技术并没有止步于新冠疫苗，许多其他的研究团队正在用这种技术为多种疾病研发疫苗。现在，许多科学家都希望用mRNA技术来对抗包括癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。

本文为科普中国·星空计划扶持作品

作者：原理

审核：陶宁

出品：中国科协科普部

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