寻找对抗逃逸特性变异株的新屏障——解读2022年度中国科学十大进展（十）

中和抗体可以阻断病毒感染细胞的过程。人体在自然感染新冠病毒和疫苗接种后会产生中和抗体。其中，靶向新冠病毒受体结合结构域（RBD）的中和抗体，具有较强的中和效果。然而，具有极强抗体逃逸特性的奥密克戎变异株及其子谱系持续涌现，使旧抗体不再对新变异株有效。这些新变异株对人群的免疫屏障，以及中和抗体药物的治疗效果提出了严峻挑战。

2021年末，奥密克戎席卷全球，其免疫逃逸程度和特征亟待研究。此前研究其体液免疫逃逸程度和主要位点的方法通量低，无法用于奥密克戎这样高度突变的变异株。为此，我们的研究团队开发了一种基于磁珠分选（MACS）的高通量突变扫描技术，将通量提高了近百倍。

利用该技术，研究团队在奥密克戎受到关注后的两周内描绘了247个中和抗体的逃逸突变谱，并对逃逸突变谱用非监督聚类将抗体分为6个抗原表位组。进一步研究显示，85%以上的中和抗体都会被奥密克戎所逃逸。

研究团队对接种疫苗后突破感染者的B细胞分析发现，BA.1突破感染主要召回人体内接种疫苗后产生的对原始株的体液免疫记忆，由此诱发的抗体可以同时结合原始株和BA.1，但对新变体的广谱中和活性不佳，很少产生特异性中和新变异株的抗体，这符合“免疫印迹”理论。

“免疫印迹”是指机体在二次暴露在与第一次免疫类似的抗原时，更容易利用第一次免疫的记忆，而不能高效产生针对第二次新抗原的免疫反应。以抗体为例，在接种原始株疫苗后感染变异株病毒时，机体快速召回此前接种疫苗产生的抗体。而从病毒演化角度来说，那些能够逃逸抗体的突变会被选择，解释了感染后召回的抗体因为病毒变异逃逸而导致的中和活性下降。由于新冠病毒可以快速演化出逃逸突变且机体存在“免疫印迹”现象，通过奥密克戎感染实现有效的群体免疫是极难实现的。

新冠病毒不断进化，多个新奥密克戎变异株RBD所携带的突变表现出趋同效应，即独立进化的毒株演化出了相同的RBD突变。

为探明趋同进化的根源，研究团队测定了大量突破感染者来源抗体的逃逸突变谱，据此推断抗体表位和中和活性。分析发现，由于“免疫印迹”的存在，变异株感染诱导的交叉反应性弱中和抗体比例增加，特异性中和新变异株的抗体占比越来越少，抗体表位多样性越来越低，使得免疫压力越来越集中，最终导致趋同进化。

由于中和抗体的免疫压力在很大程度上决定了病毒目前的演化方向，通过大量不同变异株感染者抗体的逃逸图谱，可以分析出哪些RBD突变有利于病毒逃逸最多的强效中和抗体，从而预测突变趋势。研究团队由此构建了基于中和抗体免疫压力的RBD突变预测模型，并据此成功预测了BA.2.75和BA.5的演化趋势。

根据以上规律，研究团队前瞻性开发了SA55广谱长效中和抗体，有潜力在未来很长一段时间内提供对新冠病毒感染的预防和治疗保护。

（第一作者阿依江·伊斯马衣 系北京大学生命科学学院博士研究生，第二作者谢晓亮 系中国科学院院士，第三作者曹云龙 系北京大学生物医学前沿创新中心助理教授）