导读
自人类基因组计划2001年成功实施后，蛋白组计划不久也很快“上线”了。
2022年底，人体蛋白质组导航计划（π-HuB）启动，这是由我国科学家主导、发起并得到国内外科学界广泛支持和响应的一个国际大科学计划。
本期我们邀请了广州实验室研究员杨靖，为大家分析讲解这一国际大科学计划。
杨 靖（广州实验室研究员） | 嘉宾
01 人体蛋白质组导航计划（π-HuB）是什么？
问：您能说一下这是一个什么样的计划吗？
杨靖：2001年人类基因组计划完成之后，第一代人类蛋白组计划其实还没启动，“蛋白组学”这个名词是1995年才提出的。
但当人类基因组计划完成并发布草图后，《Nature》和《Science》都对蛋白组学发出了召唤，科学界都觉得，下一个大事件应该是蛋白组的世界。
那时国际上有很多蛋白质科学领域的专家都开始酝酿人类蛋白组计划，但“什么时候可以开始做”争议非常多，因为当时技术并不成熟，研究方案的各种路线也是众说纷纭。
在这种情况下，中国贺福初院士提出人类蛋白组计划的执行路线图，早在20年前，他就代表中国成立了国际人类蛋白组织——HUPO。
02 蛋白质研究的重要性
问：您能介绍一下为什么蛋白质研究这么重要吗？它能给我们带来什么？
杨靖：蛋白质研究的重要性可以和基因组计划、基因去做对比。我在上高中时，大家一提到基因，老百姓都觉得这是个挺高大上的东西，包括到现在也是这种情况。但你跟老百姓说蛋白，人家会觉得“这是食物”，比如高蛋白含量的食物，他们会觉得这是一个稀松平常的事情。
回看科学史，你会发现（科学家）对蛋白的研究远远早于基因研究。蛋白为什么要叫“蛋白”？蛋白英文叫Protein，在希腊语里面的词根叫“Pro”。
“Pro”的意思是“首要的，最重要的”，翻译过来实际上就是“首要的，最重要的物质”。从它的命名就可以知道，它的重要性可见一斑。
事实上，从科学的角度来说，蛋白在我们人体当中的作用也是不言而喻的。我们都知道各种感知，包括氧气的感知、温度的感知、痛觉的感知，之所以一个人能够感知这个世界，它们的感受器全部都是蛋白质。
其实，每一个具体的生物学行为背后，它最主要的功能执行者实际上都是蛋白质。可以把基因组比作一部词典，把这个词典翻译过来，构建了整个人体的架构，这架构实际上还是由蛋白质来构成。
03 蛋白质研究的成果与挑战
问：谈到蛋白组的研究方法，您能简单介绍一下研究蛋白组的技术方法主要有哪些历史发展脉络，包括我们知道一些质谱、单细胞的蛋白组测序之类。
杨靖：研究蛋白组的方法主要分两类：一类是质谱的方法，在历史上也是屡次获得诺奖的青睐。（这种方法是）用质谱发现元素，用质谱鉴定小分子，最后用质谱去分析大分子，包括蛋白质。质谱技术发展这么多年，仪器也在不断地迭代和进步，现在质谱的灵敏度已经非常高了。
近年来，还出现了一批非质谱依赖的方法，这主要基于一些亲和的方法，包括基于抗体、基于核酸适配体的方法，Olink、SomaScan等公司都属于这一类，它们各有千秋。
问：除了质谱方法之外，还有一些其他非质谱类的研究手段。您能介绍一下多年来在蛋白质组研究中有哪些里程碑式的成果吗？
杨靖：我想举两个例子。第一个就是刚才我说的蛋白质“草图”，这是2014年由德国科学家和美国科学家绘制的人体蛋白组草图。它的进展实际上可以堪比当年的人类基因组计划。
第二个代表成果在病理方面，2019年贺院士团队在《Nature》上发表肝癌的蛋白组学的研究。这项研究是用蛋白组学对比和分析患者早期肝细胞癌和癌旁的差异。当然，他们同时做了基因组和转录组。
最后，他们发现了一个最恶的亚型，基因组和转录组都分不出来这样的亚型，只有蛋白组能够分出这样的亚型，并且发现这个亚型当中存在特定的分子通路的变化。
04 人体蛋白质组导航计划（π-HuB）简介
问：您能介绍一下为什么我们在这个时间点上要大力去推进人体蛋白质组导航计划（π-HuB）**大科学计划，背后有哪些因素在推动这个项目？
杨靖：第一个方面，我想是自驱力。
当技术的发展让我们有能力去推动更大的项目时，就可以去做这样一个伟大的事业。当然，这是从科学技术上讲。
另外一个推动力我认为是我们党和国家对大科学的重视，让我们有机会能获得支持去推进大科学计划。我们国家在过去做了不少大科学，包括青蒿素的发现也是得益于一个由中国科学院牵头的大科学工程。
在我们国家一穷二白的时候都能做大科学工程，我们现在有强大的国力，更能够发挥大科学的作用。2000年前后，我们党和国家发出了号召，要去做大科学工程，尤其是国际的大科学工程和国际的大科学计划。党和国家有这样的任务，接下来就是我们怎么样去执行。
简言之，这一计划最主要的两个推动力就是一内一外。外因是外在的推动力，内因是技术强大的推动力，技术的发展让我们来到了这样的门槛，加上外在的推动力——我们国家对大科学的重视。
05 新技术对人体蛋白质组研究的影响
问：Alphafold在蛋白质结构预测上非常精准，未来这个计划是否也会用到诸如深度学习、大数据等技术手段去推进？
杨靖：首先，这个答案是肯定的，我刚刚说到了人体蛋白质组导航计划（π-HuB）的三个目标，前两个目标都是测绘。一个静态的测绘，一个动态的测绘。
我们测了一堆数据后，不能让它“躺”在数据库当中，而是要去分析。
那用什么去分析呢？不管是人工智能还是其他的一系列最新的计算科学的最新成果，都可能被用到数据的解析当中去挖掘信息。有了这样丰富的信息和知识之后，才会让我们有机会去对人体状态做精准的描绘，让我们能够从疾病中去找到一个健康的状态。
当然，我想说的是，对于30年后发生的事情，我们现在并没有明确、具体的答案，计算的路径应该怎么走。我们现在能做的就是去迭代它，这也是为什么在这个计划里面，我们反复去跟国内一些顶尖的数学家、计算科学家等一系列数理方面的大科学家来帮助我们去谋划，在计算方面应该怎么走。
06 中国发起蛋白质组导航计划的优势
问：中国是这个计划的主要发起方。您觉得我们为什么做这个计划，有哪些优势？
杨靖：一方面，我们国家主要的优势是历史上的深厚积累。在人体蛋白组组织成立的时候，中国就是主要的发起方，这么多年来，中国一直在推动人体蛋白组学的研究，不管是在第一代还是第二代的人体蛋白质组导航计划（π-HuB）中都做出了很大的贡献。
另外一个方面就是“工欲善其事，必先利其器”，我们有“国之重器”来完成这样的事情。我们的国之重器是什么呢？我们在生物医学领域的第一个国家重大科学设施就是“凤凰工程”。“凤凰工程”里一个重要的部分就是一个国家级的蛋白组研究平台。我想这个对于全世界蛋白组学领域的科学家们来说，都是可遇不可求的事情。但在中国我们能够建立这样的设施，这是非常不容易的。
事实上，贺院士最近计划在广州人体蛋白质组导航计划（π-HuB）的国际总部建设一个全新的科学设施，叫“慧眼设施”。我们希望能够建成一个“凤凰工程”的升维版，不仅让我们有一个强壮的“身体”（测量系统），还能让我们有一个非常聪明的“大脑”——产生人体测绘的数据。我想我们国家能够完成这样计划的一个重要手段，就是我们手里握着“强大武器”的时候，我们才能振臂一呼，引领全世界蛋白组学领域的科学家们来跟着我们一起共享盛世。
07 展望人体蛋白质组导航计划
问：您能简单展望一下这个计划未来的愿景吗？
杨靖：未来的愿景可能听起来有些科幻。我们期望在最终建立导航系统后，医学将呈现全新的状态。
以前的医疗模式通常是当你生病了，就去医院检查，然后开处方药。这是我们日常生活中都能经历的大多数医疗场景。
但我们希望未来不再局限于“生病、治病”这一反复循环。我们希望打破医学历史的这种循环，让你在日常生活中不断测量一些蛋白质。通过一个精准的导航系统，及时地发现身体的异常情况，发现从健康到亚健康的临界状态以及从亚健康到疾病的临界状态，并及早采取有效干预。
问：人体蛋白质组导航计划（π-HuB）涉及生命科学、临床医学、数据科学、人工智能等多个领域。未来，它将如何助于我们了解生命规律和疾病治疗呢？
杨靖：随着科学的进展，我们对很多生命现象都已经有了很好的认识，比如说对分子通路的解析已经非常透彻。但是我们现在是“见木不见林”，我们需要从一个整体的观点上去认识人类的机体。
我想，这个计划可以帮助我们去实现。在病理上，我们希望它能够帮助我们在科学上去测运、“算命”，帮助我们真正意义上实现关口前移，让我们实现主动的健康。这个是我们美好的愿景。当然，我们也希望脚踏实地去做这样的事情。
本文为科普中国·星空计划扶持作品
团队/作者：深究科学
审核：陶宁 （中国科学院生物物理研究所副研究员）
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
来源: 深究科学
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