为什么我国人工合成胰岛素没有获得诺贝尔奖？

为什么我国人工合成胰岛素没有获得诺贝尔奖？

作者：柴夫

引子--八肽跳楼了

“我们连这种摇烧瓶的振荡器都没有。当时有一个真实的故事，就是摇烧瓶，比如说你这个反应需要多少时间，他就要摇多少时间，就是靠人在那摇，摇两个钟头。当时有一位技术员，他的任务就是要这么保持住摇两个小时，结果因为有机溶剂都是味道很重的，所以不能放在实验室里。嗯，我们的通风设备也不好，所以他说那你就要开着窗户，你把手伸到窗户外面去摇。结果他太累了，他就糊涂了，那个烧瓶就掉下去了。当时人家就说它里头是一个已经是八个氨基酸的八肽，就是已经做到八个肽的长度了，所以他们就说八肽跳楼了。”

——王志珍院士 讲于东方卫视前沿科学思想秀《未来中国》第二季

“核能力说明了新中国的进展，但更有说服力的是胰岛素；因为，人们可以从书本中学习制造原子弹，但不能从书本上学习制造胰岛素。”

——阿尔内·蒂塞利乌斯 1948年诺贝尔化学奖得主

为什么要人工合成胰岛素？

当我们谈及人工合成胰岛素这一段波澜壮阔又充满戏剧性的故事时，我们首先要面对一个问题——为什么。

为什么我们要合成胰岛素，以及，为什么合成的是胰岛素。

整个人工合成胰岛素项目的提出，是在1958年；彼时，全国都陷入了一种大跃进的思潮之中——连科学也要大胆，要跃进，要放卫星，要做大贡献。

在这一背景下，中国科学院各个院所和机构，就提出过诸如以下的计划和口号：

“人造小太阳”

“融化高山冰雪灌溉沙漠”

“生物上天”

“让高血压低头、肿瘤让路、血吸虫断子绝孙”

“稻草变油”

……

人工合成胰岛素的计划，就诞生于这样一个充满了激情和狂热的时代。

那么，人工合成胰岛素很了不起吗？这是一个足够“大”的项目吗？

这里面有两点解释了人工合成胰岛素项目的“大”。

其一，这将是人类第一次合成出一个胰岛素，这种世界第一，无疑是当时我们所需要的。

其二，胰岛素是一种蛋白质类激素（虽然分子量比较小），而蛋白质和“生命是相关的”。恩格斯在《反社林论》中说过：“生命是蛋白体的存在方式”，“如果某一时候化学能够人工地制造蛋白体，那么这蛋白体也必然会呈现出生命的现象，即使是最微弱的生命现象”。在当时的语境下，人工合成蛋白质，就是人工制造生命中重要的一个步骤。这也将会是唯物史观的一次胜利。

人类创造生命啊，这是何等震撼人心的项目！

实际上，在作为大跃进“成果”被到放到“上海市科学技术展览会”参展时，负责画展板的工作人员就把人工合成蛋白质理解为了创造生命，画了一个烧瓶中的小娃娃，很是吸引眼球。

另一方面，则是人工合成蛋白的可行性。在1953年时，美国生化学家文森特·迪维尼奥（Vincent du Vigneaud）成功合成了催产素，一种多肽类激素，人类其实已经初步掌握了氨基酸生产多肽的方法。多肽和蛋白质都是由氨基酸构成的，多肽比大多数蛋白质要小上不少。那么，更进一步，对当时的科学家而言，去合成一种蛋白质，也并非无迹可寻的天方夜谭。

那么选择什么蛋白质呢？

似乎胰岛素是当时唯一的选择，想合成一个蛋白质，你必须得知道蛋白质构成的氨基酸序列，才能去逐步合成。而当时人们只知道一种蛋白质的氨基酸序列，就是胰岛素。再加上胰岛素相对较小，又结构简单（牛胰岛素只有A和B两条链，一共51个氨基酸），其实是合成蛋白质的一个较优选择。

由此，在那个动荡，激进，又艰难的年代里，一群意气风发的年轻人，要成一个不可能的任务。而他们最终居然真的成功了。

苦不苦，想想合成胰岛素！

我们上文中说，胰岛素相对分子量较小，组成的氨基酸少，结构比较简单；是一个合成蛋白质的优选。

但那是相对的！

当时咱们国家科研物质基础大概什么样子呢。

这样说吧，蛋白质由氨基酸构成。氨基酸通过肽键相互链接，构成一个长链，接着经过折叠和修饰，获得了特定空间结构，才能是一个有活性的蛋白。

所以合成蛋白质，必须要有氨基酸。

这就是做饭的米，盖楼的砖。

那么当时的中国氨基酸的生产能力如何？

夸张的说，也就能生产味精。（味精就是谷氨酸钠，一种氨基酸盐）

科学地讲，合成胰岛素需要的17种氨基酸中，我们只能生产纯度不高的甘氨酸、精氨酸和谷氨酸这3种，其余14种都需要进口。

甚至你连进口都没有地方进口，苏联和中国交恶，西方世界对中国进行封锁，只能从香港花费高额的外汇来进口氨基酸。

这是不行的。

既然只有自己，那就靠自己了。

于是，为了人工合成胰岛素，科学院建立了一个工厂——东风生化试剂厂。东风厂后来不仅满足了人工合成胰岛素项目的要求，还越来越大，全盛时能产出700多种药剂，60年代时能为中国科学院200万--300万元的利润。

这就是人工合成胰岛素项目时的背景——没有设备，没有药剂，甚至没有足够经验。

就像上文引用王志珍老师所讲，我们那时甚至连摇床这种最基础设备都没有，需要依靠科研人员几个小时地来手摇试剂。

保密与失去

参加过人工合成胰岛素项目的龚岳亭院士在形容胰岛素时是这样说的——“麻雀虽小，五脏俱全”。

胰岛素虽然只有51个氨基酸，由2条肽链构成，不过却有着特定的三维空间结构，2条肽链之间也有二硫键相连。

人工合成胰岛素，是一个远比我们想象得更加复杂的工作。不光是一个个把氨基酸按顺序拼起来（当然，也是其中的重要工作，而且当时很困难），其间还涉及到了二硫键的构成和蛋白质一级结构与高级结构之间的关系。

最终我们想获得一个有活性的，和体内一模一样的胰岛素，那就得保证胰岛素不光是两个肽链，还得让他们相连，甚至还得让他们最终有特定的空间结构。

那么我们可以在体外构建二硫键吗？蛋白质的氨基酸顺序可以决定其特定的空间结构吗？

这其实是两件非常了不起的工作。

邹承鲁院士和团队成员（杜雨苍、张友尚、许根俊、鲁子贤等）在胰岛素所需肽链合成成功之前，就在天然胰岛素上解决了这两个问题。

他们成功将胰岛素拆成了稳定的A链和B链，随后又成功将拆分出的A链和B链拼成了有活性的胰岛素（能恢复到原活性的5%-10%）。

不过出于保密需要，这一发现并没有公开。

直到一年后，两个加拿大科学家“率先”在nature杂志上发表了这一结果。虽然他们重组的胰岛素只能恢复到原活性的1%-2%。

之后邹承鲁院士团队又召回了正在农村下放劳动的张友尚院士，进行分离纯化工作，试图获得纯度更高的重组胰岛素。在1959年底，他们得到了纯度和性质都和天然胰岛素相近的重合成胰岛素。

邹承鲁院士和团队的工作，表明了“天然胰岛素结构是A、B多肽链所能形成的所有异构体屮最稳定的”。这意味着，之后人工合成的胰岛素A、B多肽链在重组反应后，也会形成有活性的胰岛素蛋白的特定结构。

这其实已经逐渐指明了一个问题——“蛋白质的氨基酸序列，可以部分决定其的复杂高级结构”。

还是出于保密需求，邹承鲁团队并没有及时发表这一结果。直到了1961年5月，美国化学家安芬森芬森（C.B. Anfinsen）发表了一个相似的结果：

安芬森把另一个单链蛋白质（核糖核酸酶）的二硫键，叫蛋白质失去高级结构，而它重新连接后，发现其又恢复了活性。安芬森得出猜想推论：“蛋白质的一级结构可以决定高级结构。”

由此安芬森获得了1972年的诺贝尔化学奖。

人多力量乱

其实我们要是真的了解了人工合成牛胰岛素的这一段历史，就会得出一个有趣的结论——即便是生命科学，可能也不是都可以“大力出奇迹”的。

在科学研究中，疯狂地堆叠劳动力，可能会适得其反。

人多，则力量乱。

就在人工合成胰岛素工作有条不紊地推进时，1959年，出现了反右倾，鼓干劲运动。

人工合成胰岛素研究，也将会迎来一个神奇的“大兵团作战时代”。

在剔除掉原先科研人员的同时，大量的新生力量被加入了人工合成胰岛素项目。北京大学出动了共约300人的队伍加入人工合成胰岛素项目，其中不少都只是高年级学生。中国科学院生化所则不断增加人员支援工作，先后加到了80余人（巅峰时甚至有300多人）。复旦大学也组织了 120名师生，“边干边学”，马不停蹄进行人工合成胰岛素的研究。

那整个过程，就追求一个“快”字。

一个人要干三天的内容，换成三十个人，岂不十分之一天就干完了？

全过程，各个高校和院所，是只管出成果，不管成果对不对。就是，只要更快速度地合成更长的肽链就行了，至于肽链是不是想要的，那就不用管了。

那这个过程快不快呢？那是真快！

北京大学那边两个星期就完成了 4、7、5、5四个肽段的合成，最后只花了两个多月就完成了A链的合成，生化所也毫不逊色，在北京大学宣布合成出A链前后，也宣布合成出了B链。

就在十几天之后，复旦大学宣布：“他们首次得到了具有生物活性的人工胰岛素！”

但是抛去了快，问题就来了。

合成的全过程都只管快，没有去鉴定每一次拿到的产物是什么，最后没有人知道那些所谓的A链，B链和人工胰岛素到底是什么。

反正不是胰岛素——这些成果都没有表现出胰岛素的活性。那些宣布有活性的，都是实验不规范造成的乌龙。

一年之后，这些“大兵团运动”逐渐偃旗息鼓。

在花掉了上百万经费和几百名学生的热情之后，研究才再一次重回正轨。

5年后的1965年9月17日清晨，科学家们拿到了全合成牛胰岛素的结晶，结晶的样子和天然牛胰岛素结晶一模一样。

经测试，其具有胰岛素的生化性质。

由此，这一朵经历了艰难困苦的花朵，才算结出了这颗红艳艳的果实。

人工合成胰岛素到底为什么没有拿到诺贝尔奖？

回答我们的问题：人工合成胰岛素到底为什么没有拿到诺贝尔奖？

先辟一个经典的谣言：评选诺奖时我们上报了一个团队，人太多才没有评上诺奖。其实我们根据相关文献看，事情并非如此，其实最后只推荐了对项目影响贡献最大的钮经义院士一个人参选。

那人工合成胰岛素到底为什么没有拿到诺贝尔奖？

这个事情其实很难有一个确切的结论，原因肯定是多样的，复杂的，充满了时代性的。我想，这里以下几个因素或许都有影响：

1.人工合成胰岛素是一个了不起的工作，但是其后续影响和应用价值有限。这一过程的成本较高，后续并没有得到大规模的应用。

2.评奖时间距离成果发布较为久远，申报时已经是70年代末，过了新闻性比较强的时期，而结合1中讲述的后续影响和应用价值有限，进一步限制了得奖的可能。

3.难以评价的主观意识，不好认定当时诺奖委员会对中国人和社会主义中国有无偏见和歧视。这部分不好讨论，我没有找到太多的例证。

但是得到诺奖与否，都不能否认这份工作的伟大和艰辛。

回首一下全过程，人工合成胰岛素的成果真的来之不易。我们真的是从一穷二白起家，没有设备，没有药剂，没有经验，而那一代科学家甚至就是从这些一无所有中，创造出了这样一个举世瞩目的奇迹。

化不可能为可能，方是奇迹。

其实我们如果查一下当时参与项目的科学家名单，会发现其中不少都成了后来各个领域中泰山北斗级别的老前辈，他们都带出了一批又一批学生，一批又一批的科研人。

这大概就是中国科研精神的传承的吧。

有时我想，这种传承其实比我想象的影响还要大。就像王志珍老师，她讲述的故事，她传达的精神，也将通过节目传给更多的青年人。

当前沿科学成果与“青年话题”相勾连，在两代科学人的碰撞中，正因有了科学榜样的引领，他们用脚踏实地、科研信仰汇聚的科学人生、为青年搭建通往科学世界的精神桥梁，以坚定，以鼓舞，以热爱开启探索大门，让榜样的力量得以传承，让科研精神生生不息。

参考文献：

【1】熊卫民.人工全合成结晶牛胰岛素的历程[J].生命科学,2015,27(06):692-708.DOI:10.13376/j.cbls/2015099.

【2】杜雨苍，张友尚，鲁子贤，等.从胰岛素A及B链重合成胰岛素.生物化学与生物物理学报，1961. 1(1)： 13-25

【3】邹承鲁.对人工合成结晶牛胰岛素的回忆[J].生命科学,2015,27(06):777-779.

【4】龚岳亭.关于人工合成结晶牛胰岛素研究的回忆[J].生命科学,2015,27(06):780-785.DOI:10.13376/j.cbls/20150106.

【5】陈远聪.筹建东风生化试剂厂的回顾[J].生命科学,2015,27(06):793-795.DOI:10.13376/j.cbls/2015110.

本文受科普中国·星空计划项目扶持

出品：中国科协科普部

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