肺癌是我国发病率与死亡最高的瘤种，其中八成以上的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）[1]。免疫治疗的出现，极大的改变了NSCLC临床诊疗实践，为众多患者带来了生存获益的改善。2018年，帕博利珠单抗于国内获批上市，至今其已在我国肿瘤诊疗领域积累多年临床应用经验。基于KEYNOTE系列多项研究，帕博利珠单抗已成为国内晚期NSCLC的一线治疗选择之一，并有望踏足早期NSCLC围术期治疗[2-5]。如今，随着NSCLC患者生存获益的提升，老年等特殊患者群体语愈发受到临床关注。2023年11月18日，2023中国整合肿瘤学大会（CCHIO）老年肿瘤分会场在京顺利召开，医脉通特邀湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）邬麟****教授以及北京大学肿瘤医院赵军****教授就免疫治疗在老年患者群体中的应用及其为NSCLC患者带来的长生存获益情况进行分析、讨论。
5年OS率达30%以上，免疫单药显著改善PD-L1高表达晚期NSCLC患者预后
近年来，免疫检查点抑制剂为NSCLC的临床诊疗带来了重大突破，已成为晚期NSCLC一线标准治疗选择之一。此前，KEYNOTE-024研究证实，帕博利珠单抗单药用于驱动基因阴性PD-L1 细胞阳性比例分数（TPS）≥50%晚期NSCLC患者一线治疗，可显著改善其生存获益。KEYNOTE-024研究5年总生存（OS）数据显示，帕博利珠单抗组患者5年OS率为31.9%[6]。随后，KEYNOTE-042研究进一步证实帕博利珠单抗单药可提升PD-L1 TPS ≥ 1%人群的OS，且具有可控的安全性。根据KEYNOTE-042研究5年OS数据显示，接受帕博利珠单抗治疗的PD-L1 TPS ≥ 1%晚期NSCLC患者5年OS率达到了16.6%[2]。
图1 KEYNOTE-024研究患者OS曲线
对此赵军教授表示：“免疫治疗作为一种新型疗法，改写了晚期NSCLC 5年生存率的提升数据。在PD-L1高表达（PD-L1 TPS ≥ 50%）群体中，患者接受帕博利珠单抗单药治疗5年OS率可达到30%以上，意味着接近三分之一的患者，能够生存5年以上，这预示着NSCLC未来或有望成为一种“慢性病”。而从KEYNOTE-042等多项研究数据中可以发现，患者生存获益与其PD-L1表达水平存在相关性，目前临床已发现多种可影响患者接受免疫治疗预后的影响因子，但未来仍需进行进一步探索[2,6]。”
“KEYNOTE-024等研究证明，帕博利珠单抗单药可显著提升晚期NSCLC患者生存获益，且亚组分析数据显示，老年患者群体可获得与非老年患者一致的OS改善。此外，一项基于KEYNOTE-010、KEYNOTE-024以及KEYNOTE-042研究的荟萃分析显示，75岁以上的PD-L1高表达NSCLC患者接受帕博利珠单抗单药治疗后的中位OS达到了27.4个月[7]。这些数据证明，对于75岁以上的PD-L1高表达患者人群，免疫治疗是其值得考虑尝试的治疗方案之一。”邬麟教授强调。
PD-L1表达阴性患者也可获益？免疫联合化疗为更多患者带来新希望
自问世至今，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC患者临床诊疗中进行了诸多探索，除免疫单药治疗外，肿瘤临床工作者亦尝试探索了免疫联合治疗在晚期NSCLC患者的疗效与安全性。KEYNOTE-189与KEYNOTE-407研究分别探索了帕博利珠单抗联合化疗用于晚期驱动基因阴性非鳞状（nsq）NSCLC以及鳞状（sq）NSCLC一线治疗的疗效与安全性。两项研究OS数据均证实，相较于单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗的治疗方案可显著延长患者OS，并具有良好、可控的安全性[3,4]。
邬麟教授指出：“KEYNOTE-189与KEYNOTE-407研究证实了免疫治疗联合化疗在晚期NSCLC治疗中的临床价值，且两项研究数据更是分别显示，65岁以上患者群体接受免疫治疗联合化疗进行治疗，中位OS分别可达到22.0个月与17.1个月，与整体患者中位OS相当[8]。但值得注意的是，KETNOTE-189研究中老年患者无进展生存期（PFS）与KEYNOTE-407研究中老年患者OS虽据有一定获益趋势，却未达到统计学差异，因此临床医生在为患者制定治疗方案时须谨慎选择。”
“前不久刚刚结束的2023世界肺癌大会（WCLC）报道了一项基于KEYNOTE-189与KEYNOTE-407研究的5年生存结果汇总分析，该分析数据显示，帕博利珠单抗联合化疗组中，PD-L1表达阴性（PD-L1 TPS ＜ 1%）患者5年OS率亦达到了12.5%，中位OS为18.3个月，相较于化疗组患者延长近7个月[9]。”赵军教授认为，“该汇总分析提示，免疫联合治疗在PD-L1表达阴性患者中同样可产生较好的疗效。”
图2 帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1表达阴性患者汇总分析中帕博利珠单抗组患者OS数据
进军早期NSCLC，“三明治”式免疫围术期治疗为患者带来EFS、OS双重获益！
随着免疫治疗在晚期NSCLC治疗领域所取得的巨大成功，肿瘤临床工作者开始逐渐探索将其应用至早期NSCLC围术期治疗的可能性。在今年召开的2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员公布的KEYNOTE-671研究IA1分析结果显示，帕博利珠单抗围术期治疗可显著延长II-IIIB期NSCLC患者无事件生存期（EFS），患者疾病复发或死亡风险降低达42%[5]。随后在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的大会报道的KEYNOTE-671研究IA2分析结果不仅进一步提示，患者OS获益得到显著提升，且多个关键亚组分析中，均展现出了与总体患者一致的获益趋势[10]。
图3 KEYNOTE-671研究中患者OS数据
基于KEYNOTE-671研究所取得的研究成果，赵军教授表示：“KEYNOTE-671研究是首个取得EFS与OS“双阳”结果的免疫围术期治疗III期临床研究，提示临床医生免疫围术期治疗不仅可为患者带来EFS获益，更可以进一步转化为OS获益。该治疗方案可以分为两个阶段，即‘术前新辅助治疗阶段’与‘术后辅助治疗阶段’，未来如何为患者制定个体化的治疗方案，从而为患者争取最大的临床获益需要临床医生进一步摸索，这或许同样需要研究人员基于不同生物标志物进行进一步研究。”
对于免疫围术期治疗能否应用至老年NSCLC患者中，邬麟教授说道：“根据KEYNOTE-671研究最新数据，患者中位EFS为47.2个月，4年EFS率达到48.4%，且亚组分析显示，65岁级以上患者EFS同样得到显著提升[10]。但考虑到老年患者群体机体脏腑器官机能相对更差，并可能合并多种老年慢性疾病，针对此类患者应如何制定围术期治疗方案，未来仍有很大探索空间。”
图4 KEYNOTE-671研究中患者EFS数据
上下求索，NSCLC免疫治疗未来仍有诸多潜力等待挖掘！
2018年首个PD-1抑制剂在国内获批用于NSCLC治疗开启了中国肺癌免疫治疗元年，随后多个PD-1/PD-L1抑制剂陆续获批不断丰富NSCLC免疫治疗临床选择。如今，免疫治疗已在NSCLC临床治疗中占据重要地位，但未来仍有诸多问题需临床医生进一步探索。
“在我的临床实践过程中，约50%的患者为老年患者。老年患者往往身体机能较差，自身所患疾病复杂，针对此类患者，往往需要采用跨学科团队协作的模式方可为其探寻出更具针对性的治疗方案。”邬麟教授强调,“此外，目前针对老年肿瘤患者相关病情评估标准并未得到充分普及，在临床实践过程之中，医生对于老年患者的评估、诊断往往较为主观，未来相关工作需进一步完善。”
“更为值得关注的是，现如今多数临床研究往往会排除75岁及以上的患者，即便研究有纳入此类患者，患者数量也相对较少，因此目前临床缺乏有信服力的，针对老年肿瘤患者的前瞻性研究数据。”邬麟教授补充道，“老年肿瘤患者临床诊疗是一块仍有较大探索空间的领域，相信在众多同道的共同努力下，未来临床可以进行更多针对此类患者的‘前瞻性研究’，并结合‘真实世界数据’制定出符合我国国情的老年肿瘤患者诊疗策略。”
赵军教授指出：“肿瘤的发生发展是一个涉及人体多个信号通路参与的过程，通过针对某单一机制进行的治疗，往往难以满足患者临床治疗需求。未来，能否探寻更加综合、全面的联合治疗方案是进一步改善患者预后的重中之重。此外，我们需要进行更多基础研究，从而发现肿瘤细胞更多生物学特点，从而探索出更多治疗药物或方案，为患者提供更多治疗选择。”
总结
2011年免疫治疗问世以来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在NSCLC的治疗中取得了突破性的进展，免疫单药或联合化疗在NSCLC相关临床研究中取得的积极结果极大的改变了NSCLC治疗模式，为患者带来了生存获益改善。如今免疫治疗已实现NSCLC临床诊疗全线覆盖，但未来仍有诸多问题亟待解决，这需要肿瘤临床工作者未来进行更多临床研究从而给出确切的答案，为临床医生进行决策时加以指导。
邬麟 教授
主任医师、博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任
中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
赵军 教授
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任、主任医师、副教授、硕导
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家
参考文献：
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