“活泼好动”的基因可以变得“沉默寡言”吗？

【诺奖中的“基因”】

“基因”一词最早由丹麦遗传学家约翰逊于1909年正式提出，在此之前被称为遗传因子。基因的基本概念是指控制生物性状的基本单位，也就是携带有遗传信息的DNA（脱氧核糖核酸）片段（部分病毒中为RNA片段）。

每种生物个体都携带有大量的基因，但在个体生长发育的不同阶段，并不是所有的基因都会同时表达，而是根据机体需要调控部分相关基因进行表达。一些基因会因外界因素影响而发生变异，绝大多数可能会产生疾病，危害生命体健康，有的甚至会遗传给下一代。例如，英国女王维多利亚的家族中，在她以前没有发现过血友病的病人，但是她的一个儿子患了血友病，之后在她的外孙中又出现了此病。显然，这就是由于与血友病有关的基因发生了变异，并传给了后代。此外，基因不正常表达还可能造成死胎、自然流产和出生后夭折等。

那么，面对基因变异或不正常的表达，我们是否只能任其发展而束手无策？答案是否定的。

随着科学技术的发展，科学家发现存在RNA（核糖核酸）干扰现象，即可以人为地将特异性同源双链RNA导入细胞，使目的基因发生沉默；换句话说，人类可以操纵特定基因使其不表达或表达水平下降，这为人类的生存和健康带来了福音。

为了表彰在RNA干扰机制研究方面做出的突出贡献，2006年的诺贝尔生理学或医学奖授予了发现RNA干扰现象的两名美国科学家安德鲁·法尔和克雷格·梅洛。此前，RNA干扰机制研究被《科学》杂志评为2001年的十大科学进展之一，并名列2002年十大科技成就之首；2003年，《自然》杂志将小分子RNA干扰的发现评为年度重大科技成果之一。

得知获奖时怀疑自己在做梦？

安德鲁·法尔（Andrew Z. Fire），1959年生，1983年获麻省理工学院生物学博士学位，现任斯坦福医学院病理学和遗传学教授；主要从事遗传学和病理学研究。

克雷格·梅洛（Craig C. Mello），1960年生，1990年获哈佛大学生物学博士学位，现任马萨诸塞州大学医学院分子医学教授、RNA治疗研究所联合主任；主要从事基因工程方面的研究。

当诺贝尔奖组委会告知自己获奖时，两位诺贝尔奖得主都大呼“没想到”。

法尔说道：“诺奖委员会半夜打来的电话使我感到很惊讶（怀疑自己在做梦），对自己的研究成果获得认可感到极为高兴。”不过，他表示：“获奖后不想有什么改变，我的人生追求仍很简单，那就是研究、科学、教学和家庭。”此外，他也坦诚和感谢到：“我与梅洛合作所获的成果，是建立在前人的基础上的，因此荣誉也属于他们。”

与法尔的反应不同，梅洛以另一种方式表达了相同的感受：“我有一种模糊的感觉，获诺奖这件事可能会发生，但觉得不应该是现在，故而得知获奖时也非常惊喜。”他在采访中强调：“这个项目如同我们自身一样都还很年轻，项目也未引起政府的重视，但是前景应该很好，因此政府也应该给予高度重视。”

发现RNA干扰现象的克雷格·梅洛（左）和安德鲁·法尔（右）

RNA干扰现象的发现是偶然吗？

重大科学现象的发现并不是一蹴而就的，一般离不开前期基础知识的累积和铺垫，以及多位科学家的辛勤付出。在RNA干扰的发现和发展历程中，同样存在一些曲折且有趣的故事。尽管最终由法尔和梅洛证实并提出RNA干扰现象，并斩获至高荣誉，但我们亦不能遗忘此前为此奋斗甚至奉献一生的科学家们。

早在1984年，Izomt等在研究小鼠L细胞时就发现反义信使RNA会干扰与之同源的基因表达，但具体机制当时无法弄清。

1990年，Jorgensen等将紫色素合成基因插入矮牵牛花中，希望能使花朵的颜色变得更深，结果事与愿违，不仅插入的基因没有表达，而且自身的色素合成基因也受到某种程度的抑制，得到了白色花朵的矮牵牛花。

1992年，Romano和Macino在粗糙链孢霉的研究中，发现导入外源基因可以抑制具有同源序列的内源基因的表达。

1995年，Guo等用反义RNA技术阻断线虫中par-1基因的表达时，意外地发现正义和反义RNA都能抑制基因的表达，但遗憾的是当时无法解释这一现象。

正义和反义RNA均能有效并特异性地抑制线虫基因的表达

1998年，法尔和梅洛通过将体外转录得到的单链RNA和双链RNA分别纯化后注入线虫体内，发现双链RNA能够比单链RNA更高效的特异性阻断相应基因的表达，于是他们称这种现象为RNA干扰。该研究首次证明此过程属转录后的“基因沉默”，并证明了小干扰RNA分子是某些基因抑制现象的“幕后使者”，相关成果在《自然》杂志上发表。

随后，2001年，Elbashir等率先用小分子RNA在培养的哺乳动物细胞中诱导特异性基因沉默，从而开始了RNA干扰技术在哺乳动物细胞中的研究应用。2002年，Brummelkamp等首次成功构建了小发夹RNA表达载体，并发现该载体可特异、有效地降低目的基因表达。2004年，Morris等用RNA干扰技术实现了对人体中基因的抑制作用。

RNA干扰有何意义及应用价值？

在生物界中，无论是动植物、人类都存在RNA干扰现象，这对于调控基因表达、参与病毒感染的防护、控制活跃基因等具有重要意义。

目前，RNA干扰技术在医学领域中发挥着重要作用：基因功能研究，基因治疗，外科整形，病毒性疾病、遗传疾病、肿瘤病的治疗等。例如，由于RNA干扰技术可以利用小分子RNA快速、经济、简便的以序列特异方式抑制目的基因的表达，所以已经成为探索基因功能的重要研究手段。此外，利用RNA干扰技术进行高通量筛选，对阐明信号转导通路、发现新的药物作用靶点有重要意义。在治疗HIV-1、SARS等病毒性感染性疾病时，小分子RNA在感染的早期阶段能有效地抑制病毒的复制，阻断病毒基因和相关宿主基因表达。在白血病等遗传病的治疗方面，可以通过RNA干扰技术控制致病基因的表达，进而起到治疗的效果。在肿瘤病治疗中同样也能发挥一定的作用，如Maen等应用RNA干扰技术成功地阻断了MCF7乳腺癌细胞中一种异常表达的与细胞增殖分化相关的基因Sp1的功能。

总之，科学家认为，RNA干扰技术不仅是研究基因功能的一种强大工具，同时这种技术将来也许能直接从“根”上让致病基因“沉默”，以治疗艾滋病、心血管疾病、肿瘤、癌症等困扰人类的难题。

瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会主席约兰·汉松介绍说：“RNA干扰机制开创了一个研究新领域，有望让动植物和人体的特定基因受到抑制或进入休眠状态，遏制有害病毒和基因变异的影响。简言之，就人体而言，RNA干扰或许有助于消除有害基因的作用，为艾滋病、癌症以及其他一些病症的治疗开辟新途径。”不过，他也指出，“RNA干扰手段是否能对艾滋病病毒有效，现在下结论还为时过早”。诺贝尔奖评委之一埃尔娜·默勒指出：“RNA干扰迄今已对制药业和生物技术工业产生巨大影响，例如，至少有一家美国制药企业眼下完全是依据这一原理生产药品。”此外，中国科学院生物物理研究所蛋白质工程实验室主任、国际人类基因组组织委员陈润生研究员评价说：“RNA干扰的重大发现，为人类对生命的研究开辟了一个非常广阔的领域。有些科学家认为，这一研究成果好像宇宙学中的暗能量，是生物研究的一个全新世界。因此，法尔和梅洛获得诺贝尔奖是名副其实的。”（本文图片来自网络）

出品：科普中国

作者：杨锡福（中国科学院动物研究所助理研究员）

监制：中国农学会 光明网科普事业部