地中海贫血症

概念介绍

地中海贫血是一种血红蛋白异常的疾病，由于常染色体基因缺陷而导致的一种遗传性疾病。由于调控珠蛋白合成的基因缺失或突变，导致构成血红蛋白的α链和β链珠蛋白的合成比例失衡，红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血2。地中海贫血和普通贫血发病机制不同，普通贫血是饮食中缺乏铁质，导致红细胞数量过少，红细胞输送氧气不足，而地中海贫血是因为红细胞本身有缺陷，而非红细胞数量不足。地中海贫血基因携带者并不发病，外表和身体机能与常人无异，只有重症患者才会显露症状，治愈的可能性较低。

我国南方地区各地报道的地中海贫血基因缺陷率为2.5％～20％，而广东及广西两省地中海贫血基因缺陷发生率分别高达10％及20％，两广地区地中海贫血的病例数占全国总数的2/5 以上，该遗传疾病已经成为广东等高发地区社会性公共卫生问题34。发病率最高的三个省是广东、广西、海南。福建、江西、湖南、重庆、四川、贵州、云南等省份也属于高发地区。

病症分类

根据基因缺陷的分类，临床上主要分为α链珠蛋白地中海贫血及β链珠蛋白地中海贫血。α链珠蛋白地中海贫血基因位于16号染色体短臂13区3带，β链珠蛋白地中海贫血基因位于11 号染色体短臂1区2带。

根据基因分型，临床上分为α地中海贫血、β地中海贫血、γ地中海贫血以及γ、β地中海贫血等。临床上高发的主要是前两者，即α静止型及标准型、β地中海贫血杂合子，由于没有症状或仅轻度贫血，一般称为α或β地中海贫血基因携带者，明显贫血症状者称为地中海贫血患者5。

常见症状

地中海贫血是由于常染色体基因缺陷而导致的一种血红蛋白异常的疾病，临床症状可表现为轻、中、重3种类型。1. 在一对基因中，如果一个基因有缺陷，另一个基因正常，为杂合子地中海贫血，这种患者多为轻型地贫患者，无明显症状，患者本人不易察觉，往往在体检或家系疾病分析时才会被发现。然而，杂合子地中海贫血也可能患有中度贫血，患者伴有乏力、面色苍白、消化不良和食欲不振等症状，有轻微的骨骼变化和性发育延迟。2. 如果一对基因都有缺陷，即纯合子或重型地中海贫血，这种患者会伴随贫血，面色苍白、发育迟缓和肝脾大等症状，且症状随着年龄的增长而日益明显，严重者会危及性命，必须结合治疗才能维持生命6。

若夫妇双方均为地贫基因携带者，则子代的遗传几率为：1/2为轻型地贫，1/4为正常胎儿，1/4为重型地贫患者。如果地贫基因携带者和正常人结婚，则子代的遗传规律为：1/2为正常胎儿，1/2为地贫基因携带者。另外，地中海贫血与男女患者的性别无关7。据世界卫生组织WHO统计，全世界约有7%的地贫基因携带者，每年约有30~40万的地贫患者出生。

治疗方法

输血、去铁及脾切除治疗

输血治疗是治疗输血依赖型地贫最常用的方法。根据国际地中海贫血联盟指南建议，血红蛋白(hemoglobin，Hb) ＜70 g/L 或 Hb ＞70 g/L，但患者出现骨折、显著髓外造血、发育迟缓及面部变化 4 种并发症之一时应进行输血治疗8，使 Hb 维持在90-120 g/L 之间可基本满足个体生理需求。长期输血治疗存在以下副作用:1.易导致铁过载；2.多次异体输血会导致同种异体免疫反应。

HSCT 治疗

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 是通过移植正常的造血干细胞，达到重建患者正常造血的一种治疗手段，是目前治愈重型β-地贫的唯一方法。实施 HSCT 需使用化疗药物破坏患者的造血系统，治疗后患者的存活率＞70%9。如果在感染、铁过载等并发症发生之前进行移植，可提高患者生存率至90%以上。

西医药物治疗

羟基脲、沙利度胺、丁酸盐类及促红细胞成熟剂是目前治疗地贫的常用药物。羟基脲是一种细胞毒性抗代谢和抗肿瘤药物，是治疗 β-地贫中应用最广泛的胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，Hb F）诱导剂，主要通过诱导Hb F 表达缓解疾病临床症状10。罗特西普（Luspatercept）是一种首创的红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟，是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活），改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，进而提高血红蛋白水平11。

中医中药治疗

中医将地贫归属于“血劳”、“阴黄”、“积聚”和“五软五迟”等范畴。有研究报道，中药治疗地贫有一定的优势：益髓生血颗粒治疗地贫可促进 γ-珠蛋白转录，影响造血干细胞因子、红细胞生成素受体 mRNA和α血红蛋白稳定蛋白 mRNA 的表达1213。中药能够有效改善地贫患者的贫血症状，但中药治疗地贫的疗程、用量、安全性及机制等还需要更深入研究。

铁调素相关治疗

铁调素是肝细胞产生的铁稳态和调节肠道铁吸收的关键调节剂，由19q13 上的 HAMP 基因编码。铁调素通过下调铁转运蛋白来调节铁的吸收与分布，其水平的恢复可以改善铁过载和无效红细胞生成14。

基因治疗

基因治疗是一种自体造血干细胞移植（HSCT）疗法，主要通过改造患者自体造血干细胞，提高红细胞中血红蛋白表达水平，治疗输血依赖型β-地中海贫血患者。基因治疗的主要目标是转移正常的 HB B 基因拷贝或重建 γ-珠蛋白的表达，从而重建 Hb F。该疗法可以消除同种异体移植的局限性，在临床应用中越来越受到关注。目前，临床应用以CRISPR/Cas9为主的基因编辑技术，已经用于临床试验的 CTX001 是一种研究性自体细胞疗法，其利用 CRISPR/Cas9技术破坏 BCL11A 红细胞增强剂以增加内源性 Hb F。1 例输血依赖型受试者［β0/β+(IVS-I-110)］治疗18 个月后，Hb F 迅速增加至 13. 1 g/dL，且在21. 5 个月的随访期内，没有再次输血15。