天冬氨酰苯丙氨酸甲酯

研究历史

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯为JamesM.Schlatter于1965年发现。这名化学家在G.D.Searle&Company工作。在合成制作抑制溃疡药物时，他无意间舔到手指，发现其具有甜味。后由美国Seark公司开发并取得专利，1974年美国食品药品管理局(FDA)批准用作食品添加剂，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯以其无毒、低热、高甜、不致肥胖、不引起龋齿，不致心血管疾病等优点而被广为使用，并被收入美国药典22版及美国食品化学药典（1983)，其合成路线简单明了。

分子结构

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯由L-苯丙氨酸（或L-甲基苯丙氨酸酯）与L-天冬氨酸以化学或酶催化反应制得1。化学反应产生有甜味的α-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和无甜味的β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯；酶促过程只产生有甜味的α-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，俗称阿斯巴甜，甜味素。

物理性质

熔点：248-250 °C ，双熔点约190℃和245℃；

比光旋度：12.5°；

状态：白色结晶性粉末；

双熔点：约190℃和245℃；

溶解度：微溶于水（约1%）和乙醇（0.26mg/100ml）；

气味：无臭、有强烈甜味，其稀溶液的甜度约为蔗糖的100-200倍；其甜味与砂糖十分相似，并有清凉感； 水溶液的pH值：0.8%水溶液的pH值为4-6.5；

稳定性：在水溶液中不稳定，易分解而失去甜味， 低温时和pH值3-5时较稳定。1

化学性质

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在高温或高pH值情形下会水解，因此不适用需用高温烘焙的食品。不过可藉由与脂肪或麦芽糊精化合提高耐热度。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在水中的稳定性主要由pH值决定。在室温下，当pH值为4.3时最为稳定，半衰期约为300天。当pH值为7的环境下，其半衰期则仅有数天。然而大部分饮料的pH值都介于3至5间，所以添加在饮料中的阿斯巴甜均很稳定。但当需要较长保存期限时，像是自动饮料机的糖浆。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯会和其他较为稳定的甜味剂混合使用，例如糖精。用于粉状冲泡饮料时，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的氨基会和某些香料化合物上的醛基进行梅勒反应，导致同时失去甜味和香味。可以缩醛来保护醛基避免此状况发生。

计算化学数据

1、疏水参数计算参考值（XlogP）:-2.7

2、氢键供体数量：3

3、氢键受体数量：6

4、可旋转化学键数量:8

5、互变异构体数量：2

6、拓扑分子极性表面积（TPSA）:119

7、重原子数量：21

8、表面电荷：0

9、复杂度：380

10、同位素原子数量：0

11、确定原子立构中心数量：2

12、不确定原子立构中心数量：0

13、确定化学键立构中心数量：0

14、不确定化学键立构中心数量：0

15、共价键单元数量：1

制备方法

取13.38 g(0.1mol/L)天门冬氨酸，加入适量氧化镁、甲酸和乙酸酐，溶解搅拌5小时后加异丙醇，继续搅拌1小时后加入乙酸乙酯和冰醋酸、14.9 g(0．09mol/L)苯丙氨酸。搅拌6小时，得产品I 20.9g，收率75.2%。I中加入适量稀盐酸水解，在60℃反应4.5小时，用稀氢氧化钠中和，过滤水洗，得Ⅱ 16.2g，收率35.5%。将适量稀盐酸，甲醇和六水氯化镁加入Ⅱ中，室温下搅拌反应72小时，过滤，用盐酸洗．得Ⅲ 13.4g，收率79.2%。将Ⅲ加入适量水中溶解，用氨水调PH4.5，过滤水洗，干燥，得Ⅳ(甜味素)11.9g。将Ⅳ用50%甲醇重结晶得白色针状结晶11.7g，总收率为44.2%（以苯丙氨酸计)。所得甜味素经TLC及HPLC检测，确证结构，质量符合美国药典22版标准。

毒理学特性

毒性：LD50（小鼠，经口）2.2g/kg（bw）。AD:10~15mg/kg（bw）（FAO/WHO，1994）。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在体内迅速代谢为天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇。即使大量摄入天冬氨酰苯丙氨酸甲酯（200毫克每千克体重），在血液内也不能检测到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯2。

由天冬氨酰苯丙氨酸甲酯提供的天冬氨酸仅占人体每日所摄入量的1-2%。虽然天冬氨酸和一些氨基酸（如谷氨酸）联合作用可能对神经细胞造成损伤，但研究表明天冬氨酰苯丙氨酸甲酯并无神经毒性，而通过天冬氨酰苯丙氨酸甲酯摄入的天冬氨酸无法达到足够产生毒性的剂量。

甲醇在体内代谢为甲醛，进而氧化为甲酸，以甲酸形态在体内停留时间最长，因此被认为是甲醇毒性的作用机理。但由天冬氨酰苯丙氨酸甲酯提供的甲醇不会引起严重健康问题。首先，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯提供的甲醇少于果汁和柑橘类水果，而啤酒等发酵类饮品中甲醇含量更高。然后，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯产生的甲醛量远远小于人体正常饮食产生的甲醛量，哪怕以最大剂量摄入天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，在血液中甲醛和甲酸浓度并无明显升高。

另外，有人怀疑阿斯巴甜中的天门冬氨酸是否会造成脑部伤害、内分泌失调或肿瘤。事实上从一般饮食中会摄取到更多的天门冬氨酸。所以虽有质疑，但也因为天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的摄取量低，一般还是认为不会造成大害。

中国卫生部、欧洲食品安全局（EFSA）和美国食品药品监督管理局等对天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的安全性进行了反复检测，全面证实了它的食用安全性。美国食品药品监督管理局添加剂安全办公室主任Tarantino博士曾明确表示：“到目前为止，我们认为阿斯巴甜是安全的这一结论是经过对100多次实验和临床安全研究的详细检查才得出的。”

东北俄亥俄医学院的心理医生拉尔夫·沃顿（RalphWalton）于1996年发布一项独立调查称工业资助的研究显示天冬氨酰苯丙氨酸甲酯无健康风险，而92项独立研究中的84项显示其有健康风险。这项研究递交给60分钟栏目并在网络上引起广泛关注。然而分析发现，拉尔夫·沃顿忽略了至少50份经过同行评议的安全调查报告，而他声称的“独立研究”实际上是寄给编者的来信、案例报道、综述文章、书籍章节而非公开发表的论文。而由Ajinomoto（阿斯巴甜主要生产、供货商）资助的阿斯巴甜信息服务机构反驳道，沃顿引用的批评阿斯巴甜的出版物中大多数都没有涉及到阿斯巴甜或者没有得出负面结论，有些没有经过同行评议，有些则是小道消息或复制品。

网上曾经传言像天冬氨酰苯丙氨酸甲酯这样低热量的甜味剂会导致癌变，对人体健康产生威胁。但据美国国家癌症研究所称，暂时没有证据表明甜味剂与人类癌症之间存在任何关系，美国糖尿病学会也表示可以放心食用高热量、低热量或不含热量的甜味剂产品。

低热量或不含热量的甜味剂其实还有助于控制并保持体重。有这么一项针对1000多位成年人进行的试验表明，食用低热量无糖食品及饮料的人其膳食更有质量，他们在摄入较少热量的同时，获得了更多的维生素及矿物质，饮食也更为健康。

低热量或不含热量的甜味剂有助于控制并保持体重。针对1000多位成年人进行的一项试验表明，食用低热量无糖食品及饮料的人其膳食更有质量。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯历经200余次科学试验，被证明是食用非常安全的低热量甜味剂。该甜味剂已有20余年的使用历史，在全球100多个国家中获准使用。经过欧洲食品安全局（EFSA）对其安全性的全面检测，再次证实了阿斯巴甜的食用安全性。只不过阿斯巴甜中含有苯丙氨酸，因此患有苯丙酮酸尿症的人不宜食用该甜味剂，而这种疾病并不多见。

主要应用

1981年经美国FDA批准用于干撒食品、1983年允许配制软饮料后在全球100余个国家和地区被批准使用，甜度为蔗糖的180倍。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的优点如下3：

（1）安全性明确，被所谓的联合国食品添加剂委员会列为GRAS级(一般公认为安全的），为所有代糖中对人体安全研究最为彻底的产品，至今已有世界各地100多个国家的6000多种产品中19年的成功使用经验。

（2）甜味纯正，具有和蔗糖极其近似的清爽甜味，无苦涩后味和金属味，是迄今开发成功的甜味最接近蔗糖的甜味剂。阿斯巴甜的甜度是蔗糖的180倍，在应用中仅需少量就可达到希望的甜度，所以在食品和饮料中使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯替代糖，可显著降低热量并不会造成龋齿。

（3）与蔗糖或其他甜味剂混合使用有协同效应，如加2%～3%于糖精中，可明显掩盖糖精的不良口感。

（4）与香精混合，具有极佳的增效性，尤其是对酸性的柑桔、柠檬、柚子等，能使香味持久、减少芳香剂用量。

（5）蛋白质成分，可被人体自然吸收分解。

因此，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯是一种天然功能性低聚糖，不致龋齿、甜味纯正、吸湿性低，没有发黏现象。不会引起血糖的明显升高，适合糖尿病患者食用。我国规定可用于糕点、饼干、面包、配制酒、雪糕、冰棍、饮料、糖果、用量按正常生产需要。

配伍禁忌

与一些直接压片的辅料混合进行的差示扫描量热法测试表明，阿斯巴甜与磷酸氢钙和硬脂酸镁有配伍禁忌。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和糖醇有相互反应。

规定用量

欧盟食品科学委员会限定天冬氨酰苯丙氨酸甲酯日容许摄入量为40毫克每千克体重，美国疾病控制与预防中心则限定为50毫克每千克体重。一罐355毫升无糖可乐约含180毫克，对于一个体重75公斤的成年男性而言需要饮用大约21罐（7.3升）无糖可乐才能达到FDA规定的50毫克每千克体重的摄入上限。

争议

全球有超过十亿人口摄取含有天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的饮食，并相信这种成分不具危险性，但是这些人可能不知道，美国食物及药物治理局(FDA)在过去4年接获的不良反应投诉中，超过75%的副作用是由天冬氨酰苯丙氨酸甲酯所引起。很多正视健康的国家禁止使用这种成分，特别是设有国家保健系统的国家。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯所含的三种成分各有其危险性，而且每一种都会造成很多副作用及有害的健康题目，特别留意乙醯磺胺酸钾(AcesulfamePotassium)实在是天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的别称。

苯丙氨酸：即使只有一点阿斯巴甜也会进步血液中的苯丙氨酸含量。血液中大量的苯丙氨酸可能会集中在大脑的某些部位，对幼儿及胎儿特别有害。大脑中含有过量的苯丙氨酸会造成血清素含量减少，导致忧郁症等情绪障碍。

天门冬胺酸：天门冬胺酸被认为是一种神经高兴毒素(excitotoxin)，也就是说这种成分会过度刺激某些神经，直到神经死亡。犹如硝酸盐及味精，天门冬胺酸可造成体内胺基酸失衡，并干扰大脑神经递质代谢。

甲醇形成甲醛：阿斯巴甜最大的危害是甲醇(木醇)会轮回至全身(包括大脑、肌肉、脂肪及神经组织)，接著代谢成为甲醛(进入细胞和蛋白质及遗传物质结合)。甲醇是一种危险的神经毒素，而且也是已知的致癌物质，可能造成视网膜受损、干扰DNA并导致先天缺陷。

为阿斯巴甜辩护的人说：阿斯巴甜主要是由天门冬氨酸和苯丙氨酸合成的。而这两种氨基酸是人体必需的要素，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的苯丙氨酸含量少之又少，若要产生先天性代谢异常疾病如苯酮尿症所造成的智能障碍，那种程度是喝再多加阿斯巴甜饮料都不可能达到的。

虽说日常食物中也合有此两种氨基酸，但它们并非呈游离状态，而是依附其他蛋白质，经身体消化后，互相制衡，影响较温和，但代糖中它们以添加剂的游离状态进入人体时，都会严重刺激神经元，造成破坏。

而根据研究指出苯丙氨酸不管是缺乏或者过多，对脑部化学环境都会产生负面影响，所以不需要太高的浓度，就能够造成脑部功能障碍。苯丙氨酸在血液和脑部里的浓度，可能只需达到远低于与苯酮尿症相关的程度，就能够产生神经性影响。这个假设的根据是，提升的苯丙氨酸浓度会减少正常神经传导物质（血清素）的浓度，影响行为和情绪，甚至造成痉挛。常见与摄取阿斯巴甜有关的痉挛和其他心理症状，其肇因不在于摄取过多苯丙胺酸所造成的高浓度苯丙氨酸，而在于其所造成的血清素降低。有些人可能对于这种脑部营养的细微变化敏感，更容易发生强烈反应。

阿斯巴甜的另一个成分“天门冬氨酸”，是一种由麸氨酸合成的非必需氨基酸，而麸氨酸是脑中主要的兴奋传导物质。苯丙氨酸会降低安抚性神经传导物质“血清素”的浓度，而天门冬氨酸则火上加油，进一步刺激脑部。

而另一问题是阿斯巴甜会被小肠内的胰凝乳蛋白酶分解产生甲醇、苯丙氨酸和天冬氨酸，继续代谢则得到甲醛、甲酸和一种二酮哌嗪类物质。1000ml的阿斯巴甜饮料，可产生约56mg的甲醇，而1罐罐装的阿斯巴甜饮料，可产生约22.4mg的甲醇。甲醇是一种有毒物质，而且它是容易被吸收，但难以排出体外，环境保护局建议每日不可摄取超过7.8mg。而且阿斯巴甜的产品因不当储存或被加热，被加热到30摄氏度，都会导致更多的甲醇产生。

阿斯巴甜引起的伤害多数不是即时的，可能需时一年、五年或十年才会产生这些暂时性或永久性伤害。