肥胖治疗，停药不反弹，诺和诺德最新研究成果

肥胖已成为一种不容小觑的全球流行病。近期 Lancet 发布的数据显示，2022年全球肥胖人口已超过十亿，且年轻化趋势明显，儿童和青少年的患病率正在迅速增长。据估计，到2030年全球将有超过20亿人患有超重或肥胖症。

肥胖是2型糖尿病、心血管疾病和癌症的危险因素，对健康的危害已无需多言。发病年龄降低，增加了暴露的持续时间，迫切需要有效的措施干预肥胖症，肥胖药物治疗的需求在不断增长。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（如索马鲁肽）、GLP-1与其他具有互补和/或协同作用的胃肠激素，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素、YY肽等的组合药物也正在研究中，双重激动剂（如GLP-1/GIP受体激动剂替尔泊肽），甚至三重激动剂的开发和研究均有重大突破。但这些药物也面临着一系列挑战。除了依从性问题外，大量患者未能达到超过5%的减重效果，而大多数患者在停止治疗后出现了体重大幅反弹。

此外，肥胖管理研究中还有一个不可忽视的重要问题，即体重减轻的同时如何维持肌肉量。肥胖治疗的减重效果需要考虑体重减轻是否可归因于单独的脂肪量减少，还是脂肪和肌肉均减少，甚至仅仅是肌肉质量的损失。因此，对具有不同作用方式的新型减肥药物的需求也在不断增长。

PSD-95与PICK1

近日，来自哥本哈根大学的研究人员在 Science Advances 期刊发表了题为：Targeting postsynaptic glutamate receptor scaffolding proteins PSD-95 and PICK1 for obesity treatment 的研究论文。

该研究发现并证实，靶向突触后谷氨酸受体支架蛋白中突触后密度蛋白-95（PSD-95），以及与蛋白激酶C α 相互作用蛋白（PICK1）在基因上与肥胖有关，而其PSD-95/disc large/ZO-1（PDZ）结构域的靶向药物是一种很有前途的持续减肥的治疗途径。

1. 人类基因学研究

人类全基因组关联研究（GWAS）表明中枢神经系统的谷氨酸受体在体重调节中发挥作用，研究人员使用英国生物银行（UKB）的GWAS数据对身体脂肪百分比（BF%）和身体质量指数（BMI）进行汇总统计，发现DLG4基因（编码蛋白PSD-95）与PICK1基因在BF%和/或BMI方面达到了全基因组的显著关联。
关于肥胖表型的全表型组关联研究（PheWAS）也表明 DLG4基因 和 PICK1 基因与肥胖之间存在联系，可能通过不同的途径（分别是中枢和外周）介导。

2. 药物抑制可有效减重

UCCB01-147是一种有效的基于二聚体肽基的PSD-95抑制剂，既往开发用于治疗缺血性脑卒中。本次研究发现，在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，UCCB01-147可剂量依赖性地降低的小鼠体重和食物摄入量，25mg/kg的剂量对于长期给药似乎耐受性良好。在治疗14天后小鼠糖耐量有所改善。

此外，研究证实UCCB01-147诱导的体重减轻是由PSD-95抑制介导的，而非药物脱靶效应。这些结果都强调了通过药物抑制PSD-95是一种有前途的肥胖治疗策略。

图2：UCCB01-147可降低DOI小鼠的肥胖程度

研究人员开发了一种选择性二聚体PICK1肽抑制剂（mPD5）。在DIO小鼠模型中发现mPD5剂量依赖性地降低肥胖小鼠的体重，56mg/kg对慢性研究具有良好的耐受性。并且体重减轻反映在脂肪量的选择性减少上，与食物摄入量的减少相吻合。

既往研究发现PICK1在糖尿病小鼠中的过表达会改善葡萄糖耐量，本次研究观察到mPD5的急性治疗会短暂升高血糖水平，但长期治疗可改善糖耐量。

图3：mPD5可降低DOI小鼠的肥胖程度

3. 减肥机制研究

研究发现，UCCB01-147和mPD5的减肥益处均与减少食物摄入量有关。条件性味觉厌恶研究发现UCCB01-147和 mPD5都通过非厌恶性地减少食物摄入量来降低体重。此外，两种化合物都降低了呼吸交换率，表明脂肪作为代谢底物的利用率增加。

研究人员研究了UCCB01-147和mPD5对大脑活动和信号转导的影响，对治疗后小鼠的大脑各区域蛋白质组进行了质谱分析，证实了UCCB01-147和mPD5在中枢神经系统发挥作用，并进一步探索了mPD5和UCCB01-147减肥作用背后的神经元基础，深入了解UCCB01-147和mPD5的作用方式。

4. 持续的减肥效果

研究人员为了评估mPD5和UCCB01-147治疗的长期代谢影响，进行了一项为期13天的治疗研究，然后是29天的清除/体重恢复期。在这项研究中，这两种化合物在13天的治疗期内都获得了显著的减肥益处，且体重减轻都仅反映在体脂量的减少上。

值得注意的是，尽管两种PDZ结构域干扰化合物的半衰期都在几分钟到几小时的范围内，但治疗停止后小鼠体重减轻可持续10天左右。在一项后续研究中，通过与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对比，评估了mPD5的持续减重作用。停止治疗后，mPD5治疗的小鼠表现出持续的体重减轻3天，并维持体重减轻约8天。相比之下，利拉鲁肽治疗的小鼠在治疗停止后迅速开始体重恢复，恢复速度比mPD5治疗的小鼠快。

临床价值：肥胖治疗的新靶点

PICK1和PSD-95先前已经分别被确定为治疗神经性疼痛和卒中的药物靶点。这篇研究证明了PICK1和DLG4（PSD-95）基因位点与人类人体测量特征（BF%，BMI）之间的关联，强调了进一步研究 PSD-95和PICK1在体重调节和肥胖发病机制中的作用的重要性。

同时证明了PSD-95或PICK1的药理学抑制可有效降低肥胖小鼠模型的体重和脂肪量，并且在停止治疗后体重减轻会持续。因此，这些含有 PDZ结构域的突触后谷氨酸受体支架蛋白可作为肥胖药物治疗的新靶点。

参考文献：

[1] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2024 Feb 29:S0140-6736(23)02750-2. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02750-2. Epub ahead of print. PMID: 38432237.

[2] Kremer, D., Sizoo, D., Bakker, S.J.L. et al. Obesity management strategies should cut fat, not muscle. Int J Obes (2024). https://doi.org/10.1038/s41366-024-01502-w

[3] Fadahunsi N, Petersen J, Metz S, Jakobsen A, Vad Mathiesen C, Silke Buch-Rasmussen A, Kurgan N, Kjærgaard Larsen J, Andersen RC, Topilko T, Svendsen C, Apuschkin M, Skovbjerg G, Hendrik Schmidt J, Houser G, Elgaard Jager S, Bach A, Deshmukh AS, Kilpeläinen TO, Strømgaard K, Madsen KL, Clemmensen C. Targeting postsynaptic glutamate receptor scaffolding proteins PSD-95 and PICK1 for obesity treatment. Sci Adv. 2024 Mar;10(9):eadg2636. doi: 10.1126/sciadv.adg2636. Epub 2024 Mar 1. PMID: 38427737; PMCID: PMC10906926.