吉大二院核医学科[肿瘤标志物的联合应用]第二期——肝肿瘤标志物组套-

肝癌作为我国发病率第四死亡率第二的恶性肿瘤，一直以来备受公众所关注。根据国家癌症中心发布的2022年最新数据显示，肝癌新增发病人数36.77万（如图1所示），新增死亡人数31.65万（如图2所示），严重威胁我国居民的生命健康及生活质量。

图1 2022新增癌症发病人数

图2 2022新增癌症死亡人数

原发性肝癌（PHC）根据组织病理学分型不同分为：肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌三种类型。其中肝细胞癌占75%～85%，肝内胆管癌占10%～15%。

目前常用的诊断肝癌的肿瘤标志物包括：甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-II）、铁蛋白（FER或SF）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9)、糖类抗原242（CA242）。

1. 甲胎蛋白

甲胎蛋白（AFP）是在胎儿期主要由胎肝和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白。早期诊断肝癌的敏感性和特异性分别为75%-96.9%和90%-92%。

有研究表明，在原发性肝癌和肝良性疾病的鉴别诊断中，AFP较其他11项肿瘤标志物拥有更高的诊断效能（如表1所示）。

表1 12项肿瘤标志物单项检测PHC与肝良性疾病的诊断效能

2024年国家卫健委发布的**《原发性肝癌诊疗指南》**中明确指出：血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及其他消化系统肿瘤后，高度提示肝癌。

2. 异常凝血酶原

异常凝血酶原（PIVKA-II)是维生素K缺乏或拮抗剂II诱导的蛋白，也称作脱-γ-羧基凝血酶原，是凝血酶原的一种异常形式。对于原发性肝癌诊断灵敏度为84.6%，特异性高达90%，对于AFP阴性的原发性肝癌患者PIVKA-II阳性率高达70%。与AFP联合诊断，原发性肝癌阳性率可提高至88.7%（如图3所示），早期肝癌检出率可提高至76.4%（如图4所示）。

图3 PIVKA-II与AFP联合诊断原发性肝癌

图4 PIVKA和AFP联合诊断早期肝癌

2024年国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南》中明确指出：异常凝血酶原也可以作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群。基于性别、年龄、AFP、PIVKA-II构建的ASAP模型被列为证据等级1（证据质量高），推荐A（强推荐）。

吉大二院核医学科联合多学科MDT诊疗团队进行的肝癌相关肿瘤标志物和肝癌风险预测模型ASAP曾斩获国际殊荣——2022 UNIVANTS全球卓越医疗奖（如图5所示）

图5 吉大二院核医学科ASAP模型斩获全球卓越医疗奖

3. 铁蛋白

铁蛋白（FER或SF）是人体重要的铁贮存蛋白，主要合成于肝脏中。在原发性肝癌患者中血清铁蛋白水平显著升高，被视为原发性肝癌的第二血清学标志物，尤其是在AFP阴性患者中更具临床意义。

有研究表明，对于AFP阴性患者的临床诊断价值中，铁蛋白的受试者工作特征曲线下面积（受试者工作特征曲线简称为ROC曲线，ROC曲线下面积缩写为AUC，数值范围0-1，0为最差，1为最佳）为0.885，敏感性和特异性分别为88.5%和91.2%（如表2所示）。

表2 铁蛋白对AFP阴性患者的诊断价值

4. 糖类抗原19-9

糖类抗原19-9（CA19-9）是一种黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物在健康人群中无明显表达或呈较低表达，但在恶性肿瘤中呈高表达，在转移性肝癌患者血清中CA19-9水平最高，其次是原发性肝癌患者。

有研究显示，对于有原发性硬化性胆管炎（PSC）病史的患者，CA19-9>100U/mL对诊断ICC的灵敏度和特异度分别为75%和80%，而对于无PSC病史患者其灵敏度仅为53%。进一步研究发现，AFP与CA19-9、FER联合检测的诊断效能优于AFP及其他联合检测（如表3所示）。

表3 AFP单项检测及联合检测PHC与肝良性疾病的诊断效能

2022年发布的《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识》中明确写道：CA19-9和CEA是诊断肝内胆管癌（ICC）最常用的血清标志物，具有诊断和预测疗效的价值。

5. 癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）是一种酸性糖蛋白，当发生原发性肝癌时，CEA水平轻度升高，当发生肝转移时，CEA升高幅度较原发性肝癌更明显。

2020年发布的**《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识》**中明确指出：对于存在危险因素的人群，超声检查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作为目前的早期筛查手段。

6. 糖类抗原242

糖类抗原242（CA242）是一种唾液酸化的黏蛋白型糖类抗原，存在于多种恶性肿瘤细胞中。有研究表明，肝内胆管癌的患者血清中CA242明显高于肝细胞癌、肝内胆管结石、肝囊肿患者血清中的CA242（如图6所示）。

图6 肝脏各疾病中CA242比较

肝肿瘤标志物联合检测与单项检测相比较而言，灵敏度、特异度、AUC均较好，诊断性能更高，对良恶性肝脏疾病的判断更具备指导意义，能更好的方便患者疾病诊治。

综上所述，由于肝癌在我国发病率及死亡率均较高，定期体检尤为重要。定期体检患者也需要注意，尽量在同一家医院进行检查，避免参考范围、检测方法等不同带来的干扰。

作者：张梦显

初审：台婧

终审：赵银龙