抗癌新武器——溶瘤病毒

病毒，这个曾经让人类避之唯恐不及的微生物，如今却华丽转身，成为抗击癌症的新武器。在肿瘤免疫治疗领域，溶瘤病毒以其独特的“以毒攻毒”策略，为癌症治疗带来了新的希望。

癌症：基因突变与免疫逃逸的恶果

癌症的本质是正常细胞的基因突变和免疫功能的衰退。随着年岁的增长，特别是55岁之后，人体的免疫功能开始逐渐下降，癌症的发病率也随之急剧上升。因此，强化免疫功能，防止免疫逃逸，成为了抗癌的新理念。

肿瘤免疫治疗：诺奖的突破

在这一理念的指导下，肿瘤的免疫治疗取得了划时代的突破。2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了免疫检查点抑制剂的发现者，以表彰他们激活患者免疫系统内在能力对抗肿瘤细胞的卓越贡献。然而，免疫检查点抑制剂在实体瘤中的有效率仅为20%左右，且肿瘤免疫治疗的另一种有效方法：CAR-T细胞疗法主要针对血液肿瘤，对实体瘤效果不好。这时，与溶瘤病毒的联合使用，为提高这些疗法的有效率提供了可能性。

溶瘤病毒：抗癌新策略

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）是一类经过基因改造的病毒，它们能够选择性地感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞内复制，最终导致肿瘤细胞的裂解死亡，对正常细胞没有杀伤作用。这一过程中，溶瘤病毒不仅直接杀伤肿瘤，还能激活免疫系统，吸引免疫细胞聚集至肿瘤部位，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

溶瘤病毒是如何清除肿瘤细胞的呢？1.直接破坏：病毒的“特洛伊木马” 溶瘤病毒能够精准地找到肿瘤细胞，就像特洛伊木马一样，潜入肿瘤细胞内部。它们在肿瘤细胞内复制，最终导致细胞破裂，直接消灭肿瘤。2.激活免疫系统：唤醒身体的“守卫者” 当肿瘤细胞被溶瘤病毒破坏后，它们释放出特定的信号——肿瘤抗原。这些抗原就像是警报，唤醒并活化患者身体的免疫系统，激活T细胞、 NK细胞等免疫细胞，对肿瘤发起全面的攻击。3.阻断供血：切断肿瘤的“粮道” 某些溶瘤病毒还能感染为肿瘤提供营养的血管，切断肿瘤的营养供应，使肿瘤细胞因缺乏必需的养分而“饿死”。4.基因治疗：携带“战斗增强剂” 溶瘤病毒还可以作为载体，携带能够增强抗肿瘤效果的外源基因。这些基因在肿瘤细胞内表达，进一步提升对病毒的杀伤能力。

**溶瘤病毒的****“变身”**之路

溶瘤病毒的发展历程充满曲折。从20世纪初的初步尝试到1991年基因改造的概念提出，再到2003年首款药物上市，截止2004年，已有六款溶瘤病毒药物成功上市。例如，2005年在中国上市的基因改造5型腺病毒H101，通过敲除E1B基因，提高了对肿瘤细胞的选择性，用于治疗头颈部肿瘤；2015年，美国FDA批准了治疗恶性黑色素瘤的T-VEC，这是一种基因工程改造的单纯疱疹病毒，它通过去除免疫逃逸相关基因，增强了病毒在肿瘤细胞内的复制能力，并加入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因，进一步激活免疫细胞，加强了免疫治疗效果；2021年，日本批准了G47Δ，用于治疗恶性胶质瘤。G47Δ基于第三代单纯疱疹病毒(HSV-1)，通过敲除病毒复制与逃逸的相关基因提高了选择性，并通过插入lacZ基因监测病毒分布，确保治疗安全性。尽管G47Δ成本较高（1针8万人民币，需用6针），但它显著提升了患者的生存率，1年生存率高达92.3%，是传统方法的近6倍，为恶性胶质瘤患者带来了新的希望。

图1 溶瘤病毒的发展历程

溶瘤病毒研究现状与挑战

目前，全球有多种溶瘤病毒处于临床研究阶段，包括腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒、呼肠孤病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。全球这些研究中，50% 处于I/II期临床试验，我国开展的III期临床试验占11%。溶瘤病毒药物给药途径主要是瘤内注射和静脉注射，还有肝动脉给药、腹腔给药等。瘤内注射定向性好，但限制了其在血液肿瘤和全身转移肿瘤中的应用。静脉注射可到达全身各处，但病毒可能在到达肿瘤细胞前就被免疫系统清除。为了解决这一问题，科学家们开发了多种运输系统，如活细胞、纳米颗粒和水凝胶，以保护病毒在运输过程中不被免疫系统清除，提高药效。目前的研究热点是溶瘤病毒与传统疗法放疗、化疗合用，与免疫疗法合用。大量的数据证明联用溶瘤病毒后有效率和疗效明显提高。尽管溶瘤病毒疗法面临提高病毒递送效率、克服肿瘤微环境的免疫抑制作用和耐药性等挑战，但它所展现的巨大治疗潜力令人充满期待。

图2 溶瘤病毒临床合用治疗策略

ShalhoutSZ, Miller DM, Emerick KS, Kaufman HL. Therapy with oncolytic viruses: progressand challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Mar;20(3):160-177.PMID: 36631681.

结语

溶瘤病毒，这个曾经的“敌人”，如今已成为我们抗击癌症的“盟友”。它们的独有战术和强大潜力给我们带来了战胜癌症的新希望。未来，溶瘤病毒有望成为治疗癌症的强有力武器，为人类健康事业做出更大的贡献。

作者 | 张典（西安医学院 教授）