研究人员认为，免疫系统可能是健康老龄化的关键

干细胞研究员卡罗琳娜·弗洛里安（Carolina Florian）不相信她所看到的。她的老年实验室小鼠开始看起来更年轻。他们更活泼，外套更时尚。然而，她所做的只是在几周前用一种药物短暂地治疗它们，这种药物纠正了一种干细胞内的蛋白质组织。

当在另外两个实验室复制她的实验的技术人员发现同样的事情时，她开始更加相信这种治疗方法在某种程度上使动物恢复了活力。在 2020 年和 2022 年的两篇论文中，她的团队描述了这种方法如何延长小鼠的寿命并使它们适应老年1,2.

弗洛里安长生不老药的目标是免疫系统。她治疗的干细胞被称为造血干细胞或血液干细胞（HS细胞），它们会产生所有免疫细胞。随着血液循环，细胞的混合物渗透到每个器官，影响所有身体机能。

但是HS细胞的分子组成会随着年龄的增长而变化，这扭曲了它们产生的免疫细胞的平衡。“随着时间的流逝，修复它们发生的漂移似乎可以解决许多衰老问题 - 不仅在免疫系统中，而且在身体的其他部位，”弗洛里安说，他现在在西班牙巴塞罗那的Bellvitge生物医学研究所。

3月3，另一个研究小组表明，恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡可以使老年小鼠的免疫系统更年轻，从而提高动物对疫苗的反应和避免病毒感染的能力。

其他科学家使用不同的实验方法得出了相同的结论：恢复免疫系统可以使动物体内的许多器官恢复活力，至少在小鼠中是这样。而且，最有趣的是，有证据表明，免疫系统衰老实际上可能推动这些器官的衰老。

帮助人们在晚年保持健康的潜力是诱人的。但是，将这些知识转化为临床将具有挑战性。研究人员警告说，干扰高度复杂的免疫系统可能是危险的。因此，首先，先驱者将目光投向了重要但低风险的目标，例如改善老年人对疫苗接种的反应和提高癌症免疫疗法的效率。

“逆转免疫衰老可能控制与年龄有关的疾病的前景很诱人，”加利福尼亚州斯坦福医学院的干细胞科学家Vittorio Sebastiano说。“但我们正在谨慎地向前迈进。”

免疫力下降

人体免疫系统是一头复杂的野兽，其众多的细胞和分子成分共同作用，塑造发育，防止感染，帮助伤口愈合并消除可能癌变的细胞。但随着人们年龄的增长和系统的组成开始发生变化，它变得不那么有效。随着年龄的增长，人们变得容易感染一系列传染性和非传染性疾病，并且对疫苗的保护能力更具抵抗力。

免疫系统有两个主要组成部分：一个快速作用的先天系统，它不分青红皂白地摧毁入侵的病原体，以及一个更精确的适应性免疫系统，其组成部分学习识别特定的外来细菌和病毒并产生针对它们的抗体。

骨髓中的HS细胞产生系统双臂的免疫细胞。它们分为两大类——淋巴和髓系——它们继续进一步分化。淋巴细胞主要负责适应性免疫，包括：产生抗体的B细胞;T细胞，有助于攻击入侵者并协调复杂的免疫反应;和自然杀伤细胞，它们会破坏受感染的细胞。髓系细胞包括大量主要参与先天免疫的细胞类型。

免疫细胞生成干细胞内的蛋白质随着年龄的增长而变得更加对称（右）。

随着年龄的增长，免疫系统最早的变化之一是胸腺的萎缩，这在青春期后开始。这个器官是T细胞的熔炉，但当人们达到30多岁时，许多组织已经变成了脂肪，减少了新T细胞的产生并削弱了免疫系统的力量。更重要的是，T细胞的功能会随着年龄的增长而改变，并且识别传染性病原体的能力变得不那么专业化。

血液中循环的不同类型的免疫细胞的比例也会发生变化。骨髓细胞与淋巴细胞的比例明显偏向髓样细胞，这会导致炎症。此外，越来越多的免疫细胞会衰老，这意味着它们停止复制但不会死亡。

体内的任何细胞都可能衰老，通常是在突变受损时。一旦处于这种状态，细胞就会开始分泌炎症信号，标记自己进行破坏。这是一种重要的抗癌和伤口愈合机制，在青少年中效果很好。但是，当随着年龄的增长而积累了太多的损伤时，免疫细胞本身也会衰老，这种机制就会崩溃。衰老免疫细胞被衰老组织的炎症信号所吸引，分泌自己的炎症分子。因此，它们不仅无法正确清理，而且还会增加损害周围健康组织的炎症。这种现象被称为“炎症”。

“它变成了一个可怕的积极反馈 - 一种永无止境的破坏之舞，”伦敦大学学院的免疫学家Arne Akbar说。

有证据表明，这种反馈循环是由免疫系统启动的。在小鼠的一系列实验中4，明尼阿波利斯明尼苏达大学的Laura Niedernhofer已经证明，免疫细胞衰老实际上推动了其他组织的衰老。“这些细胞非常危险，”她说。

她的团队使用遗传方法消除了小鼠免疫系统中一种重要的DNA修复酶。这些动物在成年之前一直保持健康，但随后，由于无法纠正累积的突变，各种类型的免疫细胞开始衰老。

几个月后，肝脏和肾脏等器官中越来越多的细胞也陷入衰老，器官出现损伤迹象。当科学家给小鼠提供来自年轻健康小鼠脾脏的免疫细胞时，这些影响都被逆转了。

所有这些都表明，修复免疫系统衰老的特征可能有助于预防或减轻衰老疾病，Niedernhofer说。

与衰老作斗争

许多科学家正试图从非常不同的角度做到这一点。许多方法暗示，对免疫系统进行非常短期的治疗可能会产生长期影响，将副作用保持在更易于控制的最低限度。

一种方法是正面对抗衰老的免疫细胞，使用药物去除它们或阻断它们分泌的炎症因子。“人们早就知道衰老免疫细胞在人类中是非常可改变的，”Niedernhofer说。“如果你抽烟，它们会上升，如果你运动，它们会下降。”

一些药物 - 例如达沙替尼，被批准用于治疗某些癌症，以及槲皮素，作为抗氧化膳食补充剂销售，但未被批准为药物 - 已知可以减少与年龄相关的衰老加速，数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄有关的疾病的影响。Niedernhofer本人参与了一项针对患有败血症的老年人的小型临床试验，这种疾病随着年龄的增长而变得更加致命。

她的团队还在进行实验，以评估多种类型的免疫细胞中哪一种在驱动体内衰老方面最重要，这应该有助于设计更精确的治疗方法。她说，两种类型——T细胞和自然杀伤细胞——正在成为关键的竞争者。她计划筛选已经被美国食品和药物管理局批准使用的天然产品和药物，以了解它们在衰老过程中与这些类型的免疫细胞相互作用的能力。

阿克巴认为，靶向炎症本身可能与靶向衰老细胞一样有效。他和他的同事使用研究化合物losmapimod在健康志愿者中进行了一项研究，该化合物阻断了一种参与产生称为细胞因子的炎症分子的酶。他们用这种药物治疗志愿者四天，然后在一周的时间里，测量他们对注射引起水痘的病毒的皮肤反应。大多数人在一生中都会接触到这种病毒，并且经常在体内徘徊。但随着年龄的增长，人们往往会失去对它的免疫力，然后它可能表现为带状疱疹。该药物将老年志愿者皮肤中的免疫反应恢复到与年轻志愿者相似的水平5.在未发表的研究中，阿克巴在三个月后发现了同样强大的皮肤效果。

“以这种方式暂时阻断炎症以使免疫系统发挥作用可能同样可以提高老年患者对流感疫苗接种的反应，”阿克巴说。

增强免疫力

在接种疫苗之前启动老年免疫系统的价值已经在总部位于马萨诸塞州波士顿的Tornado Therapeutics首席执行官Joan Mannick领导的一系列临床试验中得到证明。这些试验测试了雷帕霉素和其他具有类似机制的药物的类似物，这些药物靶向免疫系统，并被批准用于预防器官移植排斥反应和治疗某些癌症。这些药物会阻断一种叫做mTOR的酶，这种酶对许多生理功能至关重要，并且在老年时会失调。

在接受流感疫苗接种前的几周内，试验参与者接受了足够低剂量的药物治疗，以避免副作用。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。

疫苗在老年人中的作用往往较低，但新方法可以提高其效力。

但雷帕霉素会提高对感染的易感性并影响新陈代谢，因此曼尼克正计划使用可能具有更安全特征的类似药物进行试验。“但是有各种不同的方法可以尝试改善免疫系统，”她指出。

另一种方法是尝试恢复胸腺的功能，以维持新T细胞的产生。华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的免疫学家贾罗德·杜达科夫（Jarrod Dudakov）正在研究胸腺细胞的基本生物学，试图弄清楚它们在压力袭击后如何自我再生。“现在看到这种理解将如何转化为临床还为时过早，”他说。但他认为，保持胸腺产生广泛T细胞库的能力将是“基础”。

其他人则试图通过从多能干细胞中产生胸腺组织来对抗衰老，以便最终移植。但加利福尼亚州托伦斯的Intervene Immune首席科学官Greg Fahy表示，他认为没有必要等待这些长期前景实现，因为已知一种可用的药物 - 合成生长激素 - 可以再生胸腺组织。他正在对使用生长激素作为化合物混合物的一部分的健康志愿者进行一系列小型研究。早期结果表明，参与者表现出功能性胸腺组织水平的增加，并且他们的表观遗传时钟（衰老的生物标志物）逆转了几年6.Fahy现在正在扩大试验范围，看看药物鸡尾酒是否也能改善更多志愿者的身体素质。

时光倒流

另一种尚未进入临床的方法是部分重新编程免疫细胞，以尝试使衰老细胞的时钟倒流。这涉及将培养皿中的细胞瞬时暴露于已知在成体细胞中诱导多能状态的转录因子混合物中。

塞巴斯蒂亚诺和他的同事们在人类细胞中表明，这一过程纠正了随着年龄增长而发生的表观遗传变化7.他与他人共同创立了一家初创公司，利用这项技术试图抵消一种称为CAR T的癌症疗法中的问题，在这种疗法中，T细胞在体外被设计成靶向并摧毁一个人的癌症。但是T细胞在返回人体内之前会衰老。Sebastiano说，在发电过程中使它们恢复活力将使生产更快、更强大。

弗洛里安的方法也旨在在体内产生更健康的免疫细胞1,2.血液中的HS细胞会引起表观遗传变化，并且随着年龄的增长，它们的环境也会发生变化。这导致细胞中的蛋白质更对称地排列自己 - 这一过程称为极化 - 它改变了干细胞分化的平衡，有利于髓样细胞而不是淋巴细胞。弗洛里安的研究使用了一种名为CASIN的化合物进行为期四天的治疗，该化合物抑制了这一过程的一部分，以纠正极化，并帮助小鼠活得更久。

当给予CASIN的老年小鼠的HS细胞被移植到未接受治疗的老年小鼠中时，研究小组看到了相同的延长寿命的效果。“这一小步产生了很大的影响，”弗洛里安说。

弗洛里安接下来希望将她的工作带到诊所。作为第一个案例研究，她认为她的药物可能支持人们接受癌症化疗后免疫系统的再生。

多大？

免疫衰老的研究面临一些根本性的挑战。一个是所有器官的衰老研究——无法精确测量衰老。

“我们不知道衰老在不同细胞类型的分子水平上意味着什么，”塞巴斯蒂亚诺说。“没有这些基准，就很难表现出复兴。”去年，一个学术联盟聚集在一起，开始就衰老的生物标志物达成共识——当科学家寻求监管机构的抗衰老疗法批准时，这将是必不可少的。

另一个挑战是难以确定一种免疫细胞的独特之处。直到最近，还很难证明哪些免疫细胞亚型生活在哪里，以及它们如何随时间变化。

但是，单细胞RNA测序等技术可以定量测量单个细胞中表达的基因，从而加强了分析。例如，去年 11 月发表的一项针对不同年龄段小鼠和人类血液中免疫细胞的大型研究揭示了 55 个亚群。其中只有12个随着年龄的增长而改变.

随着如此多的研究汇集在一起，科学家们谨慎地希望免疫系统确实会被证明是健康老龄化的关键杠杆。弗洛里安说，不要指望很快能有青春灵丹妙药——顾名思义，衰老研究需要很长时间。“但翻译的潜力如此之大。”