慢乙肝患者，抗病毒治疗真能降低肝癌风险吗？

这是 达医晓护 的第 4972 篇文章

方医生出门诊的时候，常常有慢性肝病患者担心地问“医生，我会不会得肝癌啊？”。梁先生就是其中的一位。

梁先生30多岁，是人工智能领域的一位青年才俊，自幼因为母婴垂直传播的缘故感染了乙肝。因为患有乙肝的缘故，梁先生在求学和工作中曾经经历了诸多的困扰，加上工作压力，梁先生有明显的焦虑心理。这一天，梁先生来就诊，也问了方医生同样的问题，“我会不会得肝癌？”

方医生笑了笑，安慰梁先生说：“虽然感染乙肝病毒是患肝癌的高危人群，但是得肝癌的患者毕竟是少数，一般80%以上的肝癌都是在肝硬化的基础上发生的，你又没有肝硬化，病毒一直控制得很好，肝功能也持续正常。肝癌发生风险非常低的，不必那么担心。”

梁先生紧绷的面容稍微松弛了一些，“说实话，患了乙肝后我们最担心的事就是发生肝癌。”然后，梁先生问了一系列有关肝癌发生的问题。那天上午下暴雨，肝病特诊门诊的病人比较少，方医生的时间比较充裕，于是耐心细致地解答了梁先生的各种疑问。

下面，方医生整理了关于肝癌方面患者关注的常见问题的最新研究进展，向各位患者朋友进行科普。

1、发生肝癌的患者数量多吗？

2022年，全球肝癌的新发人数为86.5万，死亡人数为75.8万。我国肝癌的新发人数为36.8万，死亡人数为31.7万，均占全球近一半。中国92.05%的肝癌由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，中国HBV相关肝癌发病数占全球总数的69%，2006 - 2030年中国HBV感染者的肝癌年发病数呈上升趋势，从2006年的23.5万例上升至2030年的32.6万例。

2、肝癌的发生风险因素有哪些？

中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》中明确肝癌发生的风险因素有：年龄> 40 岁、男性、肝硬化、有肝癌家族史、乙型肝炎病毒（HBV ）高水平复制、饮酒、吸烟、合并糖尿病、肥胖、接触黄曲霉毒素等。

国家卫健委医政医管局主持制定和颁布的中国《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中明确的肝癌高危人群主要包括：具有HBV和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染、过度饮酒、脂肪变性肝病或代谢功能障碍相关性肝病、饮食中黄曲毒素B1的暴露、其他各种原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性。

相比于无慢性肝炎病毒感染且无肝癌家族史的人群（Turati F, et al. Hepatology, 2012, May;55(5):1416-25），无慢性肝炎病毒感染但是有肝癌家族史的人群肝癌发生达2.94倍；有慢性肝炎病毒感染但是无肝癌家族史的人群肝癌发生达38.19倍；有慢性肝炎病毒感染且有肝癌家族史的人群肝癌发生率达72.48倍。家族性肝癌的平均发病年龄为48.5 ± 13岁，散发性肝癌的平均发病年龄为62 ± 11岁（P = 0.005）。在家族内，随代数下传有发病年龄逐渐提前的现象（Chan AO, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 19(4): 401-406）。

慢性乙肝患者的肝癌相对风险是正常人群的14 - 223倍，慢性HBV感染者发生肝硬化和/或肝癌的终生风险为15% - 40%。

3、慢乙肝患者，抗病毒治疗可以降低肝癌发生的风险吗？

根据文献报道，未经抗病毒治疗的慢乙肝患者5年累计肝癌的发生率为11.3%-17%，未经抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者5年肝癌累计发生率为14.9%-38%。根据已发表的研究结果表明，慢乙肝患者经口服的核苷（酸）类（NAs）治疗，5年肝癌累积发生率依然在7%以上，未获得病毒学应答的患者肝癌发生风险甚至更高，可达18.8%。接受抗病毒治疗可降低慢乙肝患者肝癌风险40% - 60%（Lin CL, Kao JH. Clin Mol Hepatol, 2023）。

台湾长庚纪念医院的研究发现聚乙二醇干扰素（PEG IFNα）治疗较NAs可显著降低90%的肝癌发生风险；PEG IFNα治疗后患者5年累积肝癌发生风险低于1%（Liang KH, et al. J Infect Dis, 2016, 213(6): 966-974）。上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究也发现，采用基于干扰素（IFNα）治疗的5年肝癌发生率均显著低于NAs治疗的患者（Ren P, et al. Expert Opin Biol Ther, 2018, 18(10): 1085-1094）。

由张文宏教授牵头的全国多中心大型前瞻性的绿洲项目，观察干扰素治疗慢性HBV感染患者肝癌发生的阶段性研究结果：该研究共纳入24,946例患者，其中17,210例接受基于PEG IFNα的治疗，7,736例接受NAs治疗。在分析时间点，共有6,978名患者完成了48周以上的随访。28例患者在18个月内发生肝癌。PEG IFNα组的累积肝癌发生率显著低于NAs组。通过统计分析匹配包括年龄、肝硬化状态和基线表面抗原（HBsAg）水平在内的变量后，两组间的差异仍然显著，与NAs治疗相比，PEG IFNα可进一步降低85%的肝癌发生风险。在1944例肝硬化患者（其中PEG IFNα组920例、NAs组1024例）中，144周内有8例患者发生肝癌。144周PEG IFNα组的累积肝癌发生率低于NAs组（0.14%对 1.05%）。在基线肝癌高风险的患者（总共1748例，其中PEG IFNα组857例、NAs组891例）中，48周内共13人发生肝癌（PEG IFNα组3人，NAs组10人），PEG IFNα组48周累计肝癌发生率显著低于NAs组（0.429%对1.428%）。

4、临床治愈，获得乙肝表面抗原清除会减少肝癌的发生吗？

一项荟萃分析显示：获得HBsAg清除的患者肝癌发生率显著低于HBsAg阳性的患者（Song A, et al. J Viral Hepat, 2021, 28(4): 601-612）。HBsAg清除后合并肝癌发生率为1.88%；在基线无肝硬化的患者中，肝癌发生率降至0.76%。

纳入中国香港2000年1月1日至2020年12月31日期间获得HBsAg清除的慢乙肝患者，共9769例，中位随访4.6年，1.1%（106例）的患者进展为肝癌。获得HBsAg清除后的前7年和7年后的平均每年肝癌累积发生率分别为0.20%和0.19%，趋势没有显著变化，但总的累积发生率仍处于较低水平（Yip TC, et al. J Hepatol, 2022）。在9086例获得HBsAg清除的患者中，1.6%（147例）在中位3.7年时发生肝癌。在无肝硬化患者中，50岁前获得HBsAg清除的患者肝癌发生率与普通人群无显著差异；与普通人群相比，肝癌发生率随着获得HBsAg清除年龄的增加而增加。

纳入获得自发HBsAg清除的亚洲慢乙肝患者，前瞻性随访中位持续时间为12.7年。HBsAg清除时的中位年龄为51.6岁。在HBsAg清除时年龄≥50岁的患者中，HBsAg清除前肝纤维化程度低的患者，肝癌发生风险降低（Mak LYL, et al. EASL2022, Abstracts）。

中国台湾研究：纳入接受NAs治疗获得病毒学抑制的慢乙肝肝硬化患者和获得HBsAg清除的慢乙肝肝硬化患者。多因素分析表明，年龄和HBsAg清除是慢乙肝肝硬化患者发生肝癌的两个独立预测因素。HBsAg清除组与NAs组肝硬化患者的肝癌年发生率分别为1.16% vs. 2.43%，8年肝癌累积发生率为8% vs. 16%（P = 0.0282）。基线匹配后发现，HBsAg清除组的肝癌年发生率显著低于NAs组（0.46% 对3.2%）（Jeng RW-J, et al. EASL2022. Abstracts ）。

Paradise研究发现：PEG IFNα联合治疗组48周HBsAg清除率显著优于NAs单药组，肝癌中高风险慢乙肝患者经PEG IFNα联合治疗，96周累积肝癌发生率为0%（ Jiang SW, et al. Antiviral Res, 2024: 105892）。

5、抗病毒治疗降低肝癌发生的可能机制是什么？

肝癌发生的直接机制：乙肝病毒DNA整合到人体的基因组中、基因组不稳定性、引入突变基因、乙肝病毒蛋白持续表达、调控基因表达，激活癌变等相关信号通路，调控多种生物学过程，如增殖、凋亡、DNA损伤修复、线粒体功能等。间接机制：肝脏慢性炎症，细胞持续坏死-再生。

研究发现，尽管所有患者的血清HBV DNA均检测不到，但在NAs治疗10年后仍可检测到HBV DNA在人体基因组中的整合。10年NAs抗病毒治疗，患者肝内的HBV整合事件数仍处于高位，或能解释NAs治疗可降低肝癌发生风险但作用有限（Chow N, et al. Clin Infect Dis, 2023, 76(3): e801-e809；Varghese N, et al. Cancers (Basel), 2024, 16(4)）。

以NAs为主的抗病毒治疗能够从源头上抑制HBV复制、减少DNA的产生和整合事件的发生；而PEG IFNα不仅可以抑制病毒复制，其对患者的免疫调节作用还能够通过激活HBV特异性免疫细胞抑制甚至清除既存的携带整合DNA片段的肝细胞。PEG IFNα与NAs联用，可以在阻止新整合事件发生的同时，使已有整合克隆的数量和大小减少，肝癌发生风险进一步下降（周召, 等. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(01): 31-36）。

目前，我国乙肝相关肝癌的疾病负担仍然严重，因此积极的乙肝防治措施尤为重要。乙肝表面抗原清除可将慢乙肝患者肝癌发生风险最低化，且越早获得临床治愈，肝癌的发生风险越低。口服抗病毒药物治疗可降低约50%的肝癌发生风险，干扰素治疗可进一步降低约90%的肝癌发生风险。基于 干扰素的治疗策略可能为慢乙肝患者提供双重获益：临床治愈 + 预防肝癌。

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》明确：慢乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。

英文简写说明：HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；IFNα，干扰素α；PEG IFNα，聚乙二醇干扰素α；HBsAg，乙肝表面抗原；NAs，核苷（酸）类口服抗病毒药物

作者：深圳市第三人民医院

肝炎肝硬化科

王方 主任医师