B细胞：是英雄？关键时刻或许还会当叛军

出品：科普中国

作者：夏至（大阪大学免疫前沿研究中心）

监制：中国科普博览

编者按：为解码生命科学最新奥秘，科普中国前沿科技项目推出“生命新知”系列文章，从独特的视角，解读生命现象，揭示生物奥秘。让我们深入生命世界，探索无限可能。

在癌症免疫治疗的前沿，中国科学家再次取得重大突破。近日，由中国科学院上海免疫与感染研究所研究员张晓明、复旦大学附属中山医院教授高强、中国科学院院士樊嘉和浙江大学教授郭国骥领导的研究团队在国际顶级期刊《科学》（Science）上发表了一项综合性研究。他们通过对20种癌症、269名患者的477个样本进行深入分析，首次绘制出了泛癌症B细胞的全景图谱。

这项研究不仅揭示了肿瘤浸润B细胞的两种关键应答模式，还阐明了这些模式如何影响抗肿瘤免疫反应，为开发新一代癌症免疫治疗策略铺平了道路。

电子显微镜下的人类B细胞

（图片来源：维基百科）

B细胞：免疫系统中的多面手

在我们体内复杂的免疫系统中，B细胞扮演着独特而重要的角色。想象一下，你的身体是一座繁忙的城市，而B细胞就是这个城市中的守卫者。它们不仅能生产精确的“武器”（抗体）来对付入侵者，还能记住这些入侵者的特征，为未来的防御做好准备。在正常情况下，这个系统运作得天衣无缝。但是，当癌症出现时，情况就变得复杂了。

长期以来，科学家们一直在争论B细胞在癌症中究竟是“帮凶”还是“英雄”。有时候，它们似乎在积极对抗癌细胞；而在其他时候，它们似乎又在无意中帮助癌细胞生长，这种矛盾现象一直困扰着研究人员。

中国科学家团队决定正面迎接这个挑战。

他们提出了一个想法：如果我们能够全面了解不同类型癌症中B细胞的行为，也许就能解开这个谜题，找到利用B细胞对抗癌症的新方法。

大数据展露锋芒：绘制B细胞的全景图谱

为了揭开B细胞在癌症中作用的秘密，研究团队开展了一项前所未有的大规模研究。他们收集并分析了来自20种不同癌症、269名患者的477个样本。这项工作的规模之大，就像是要绘制一张覆盖整个国家每个村落的详细地图。

研究收集了各种类型的癌症组织

（图片来源：参考文献1）

研究团队运用了最先进的单细胞测序技术，这种技术允许他们同时观察数十万个单独的B细胞。想象一下，如果每个B细胞都是一本书，那么这项技术就像是一台超级扫描仪，能够同时阅读并理解数十万本书的内容。

通过这种方法，科学家们发现B细胞可以分为15个主要类型，每种类型都有其独有的特征和功能。更令人兴奋的是，研究人员还发现了10种不同类型的浆细胞。浆细胞是B细胞的“终极形态”，负责大量生产抗体。这个发现就像是在“武器工厂”中发现了10种不同的“生产线”，每种都专门生产特定类型的“武器”。

单细胞测序结果整合示意图

（图片来源：参考文献1）

两条路径，两种命运：滤泡内外的较量

之前的研究发现，B细胞变成浆细胞的过程中存在两条不同的路径：生发中心（GC）途径和滤泡外（EF）途径。这就像是两条通往同一目的地的不同道路，而选择哪条路可能会对最终结果产生重大影响。

研究团队发现：生发中心（GC）途径就像是一个经过精心设计的训练计划，B细胞在这里经历严格的选择和培训，最终成为高度专业化的“守卫者”。而滤泡外（EF）途径则更像是一条捷径，B细胞可以快速响应，但可能缺乏精细调控。

两种不同途径的示意图

（图片来源：参考文献1）

令人惊讶的是，不同类型癌症中的B细胞似乎偏好不同的路径。例如，在肝癌中，EF途径占据主导地位；而在结肠癌中，GC途径则更为普遍。

研究人员深入比较了这两种途径产生的浆细胞，发现它们在基因表达、抗体特性和调控机制等方面存在显著差异。

更重要的是，研究发现EF途径与不良临床预后和免疫治疗抵抗相关。换句话说，当B细胞选择“捷径”时，可能反而会让癌症更难对付。这个发现为我们理解某些患者对免疫治疗反应不佳的原理提供了新的视角。

AtM B细胞：意外的“反派”与新的治疗靶点

在这次研究中，一个特殊的B细胞亚群引起了科学家们的特别关注：DUSP4+非典型记忆（AtM）B细胞。这些细胞就像是一群“叛逃”的士兵，它们本应该保护患者的身体，却可能在无意中帮助了癌细胞。更糟糕的是，它们可能会产生针对自身的抗体，攻击自己的同胞。

通过精密的空间定位技术，研究人员发现AtM B细胞在肿瘤组织中的位置也很特殊。在不成熟的淋巴样结构中，它们位于中心位置；而在成熟的结构中，它们则移动到了边缘。这种位置的变化可能影响它们与其他免疫细胞的互动。

AtM B细胞在不同肿瘤组织中的位置

（图片来源：参考文献1）

最令人惊讶的是，研究人员发现了影响AtM B细胞行为的一个关键因素：一种名为α-酮戊二酸的代谢物。这种物质可以改变B细胞的基因表达，促使它们变成AtM B细胞。这就像是发现了一个守卫者叛逃的后门。

更重要的是，研究发现AtM B细胞可能会抑制T细胞的活动，而T细胞是对抗癌症的另外一支主力军。

这些发现为开发新的癌症治疗策略提供了重要线索。如果我们能够阻止AtM B细胞的形成，或者改变它们的行为，可能就能增强人体对抗癌症的能力。

结语

通过绘制B细胞的全景图谱，这项研究不仅揭示了B细胞在癌症中的多样性和可塑性，还为我们指明了潜在的新治疗方向。

展望未来，这项研究为开发更精准、更有效的癌症免疫治疗策略铺平了道路。这不仅为那些对现有免疫治疗反应不佳的患者带来了希望，也为整个癌症治疗领域开辟了新的前景。

在癌症研究这个充满挑战的领域，中国科学家的这项工作无疑是一个重要的里程碑，它不仅展示了中国在生命科学领域的研究实力，也为全球癌症研究注入了新的活力。

参考文献：

1. JIAQIANG MA et al., A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers