祝介平课题组JACS：串联钯迁移实现季碳的编辑

导读

近日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组开发了一种新型的反应，其中连接到季碳上的甲基能够迁移到其相邻的仲碳上，季碳C−C单键同时氧化为C=C碳双键。具体而言，在催化量的乙酸钯、Selectfluor和碳酸钠存在下，2,2-二甲基链烷酸（alkanoic acids）的吗啉酰胺可转化为2-亚甲基-3-甲基链烷酸衍生物。对照实验表明，反应是通过甲基的选择性C(sp3)−H活化、所得C(sp3)−PdII氧化为PdIV中间体，然后是前所未有的1,3-PdIV迁移、1,2-甲基/PdIV 双向重排（Dyotropic重排），最后是β-氢消除的串联过程进行的。在这个Domino过程中，钯依次从伯碳迁移到仲碳，最后迁移到季碳，导致伯碳、仲碳和季碳同时进行了官能团化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

季碳是许多天然产物、药品分子和化学品中的关键结构元素。因此，与季碳相邻C(sp3)−H键的选择性官能团化引起了化学家的极大关注，并在这一领域取得了巨大进展。例如，钯催化新戊酸衍生物的β-C(sp3)−H官能团化反应，涉及PdIV中间体的形成（Scheme 1a）。然而，通过Csp3−Csp3键断裂和非张力无环分子的再官能团化直接修饰季碳仍然没有得到充分利用，尽管最近在涉及Csp2−Csp3、Csp2−Csp2和Csp3−N键断裂的解构（deconstructive）官能团化方面取得了进展。从理论上讲，通过C(sp3)−C(sp3)键的断裂直接进行季碳的金属化是一种可行的策略。利用基于钯的Dyotropic重排，祝介平课题组（Nature 2014, 516, 181.）开发了一种钯催化饱和酰胺的迁移碳氟化反应，该反应通过活化C(sp3)−H和Cquaternary−C σ键来实现（Scheme 1b）。在这种转化中，Weinreb酰胺的α-季碳转化为α-叔氟，同时芳基或酰胺基从α-碳迁移到β-碳。近日，祝介平课题组报道了一种新戊酰胺衍生物的β-C(sp3)−H和α-季C(sp3)−C(sp3)键的官能团化反应，涉及甲基的选择性C(sp3)−H活化、所得C(sp3)−PdII氧化为PdIV中间体，然后是前所未有的连续的1,3-PdIV迁移、1,2-甲基/PdIV Dyotropic重排，最后是β-氢消除的过程（Scheme 1c）。

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首先，作者以新戊酸的吗啉酰胺衍生物1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（见SI）。进而确认了最佳的反应条件（Scheme 2），以Pd(OAc)2（10 mol %）作为催化剂，Selecfluor（2.0 equiv）作为氧化剂，Na2CO3（3.0 equiv）作为碱，5 Å MS作为添加剂，在HFIP溶剂中70 oC反应，可以58%的收率得到产物2a。同时，通过相同的反应条件，还可合成产物2b（收率为45%）和2c（收率为44%）。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，具有不同链长度的直链和支链2,2-二甲基链烷酸的吗啉基酰胺衍生物，均可顺利反应，获得相应的产物2d-2k，收率为42-52%。其次，在邻位、间位和对位（2l-2o）带有氯和氟取代的芳基也与体系相容，并且可以容忍亲电烷基卤化物和甲苯磺酸烷基酯官能团的存在，从而为后期官能团化提供了机会，如获得相应的产物2l-2t，收率为31-50%。正如预期的那样，其他官能团如新戊酸酯和甲基醚也可以掺入至产物中，获得相应的产物2u（45%）和2w（42%）。值得注意的是，通过该策略还可以获得含有药用的含有氟和三氟甲基（2l，2o，2q，2v，2x）的化合物。此外，乙氧羰基的存在不会干扰反应过程（2y），这可能是由于酰胺的配位能力比烷氧羰基更强。然而，(1-甲基环戊基)-(吗啉基)甲酮在上述标准条件下仅生成复杂的反应混合物。

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紧接着，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 4）。首先，酰胺化合物1中的一个甲基与PdX2经C(sp3)−H钯化，生成PdII配合物A。在Selecfluor存在下，配合物A经氧化生成PdIV配合物B。其次，通过1,3-PdIV迁移，可能实现配合物B向配合物D的转化，涉及四元钯环中间体C的形成。随后，配合物D经1,2-甲基/PdIV Dyotropic重排，生成配合物E。最后，配合物E经β-氢消除后，可生成目标产物2，同时再生PdII催化剂。作者认为，通过β-氢消除选择性形成末端烯烃是Pd与甲基中一个空间上更易接近的氢之间有利的激发相互作用的直接结果。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 5）。首先，将双氘底物4置于标准反应条件下，得到重排产物5，作为唯一可分离的氘标记区域异构体，且没有观察到其他可能氘标记异构体6和7的形成（Scheme 5a）。同时，将底物8置于标准反应条件，分别以28%和7%的收率得到产物9和10（Scheme 5b）。在完全转化之前淬灭上述两个反应，可回收起始原料4和8，并且通过NMR分析证实了没有发生氘置换（deuterium scrambling）。其次，在无氧化剂的对照实验结果表明，反应可能是由酰胺的2-甲基基团活化引发的，然后在钯氧化后，生成的一级C(sp3)−PdIV发生1,3-迁移，转化为二级C(sp3)−PdIV，C-H活化是不可逆的。同时，最初被活化的甲基优先进行1,2-Me/PdIV Dyotropic重排。由于CH2D和CH3基团之间的迁移能力没有显著差异，中间体D的构象偏好和Dyotropic重排机理应该是观察到选择性的原因。紧接着，将酰胺11置于标准条件下，可以41%的收率得到2,2-二取代的四氢萘12（Scheme 5d）。邻近的PdIV活化苯基C(sp2)−H，然后还原消除产生的钯环，可以解释12的形成。此外，N-甲基和N-苯基新戊酰胺13除了得到预期的丙烯酰胺14外，还转化为羟吲哚15（Scheme 5e）。这两种化合物都可以衍生自PdIV中间体E-1。虽然E-1的β-氢消除会产生14，但侧苯基Csp2−H键的分子内活化，然后还原消除则生成钯环F-1，会导致15的形成。这些结果证实了PdIV中间体B和E的存在。最后，化合物16在碳酸钠的HFIP溶液中70 oC加热时，未发生反应，表明了叔氟化物16不是合成烯烃2的中间体（Scheme 5f）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组开发了一种PdII催化的Domino反应，该反应通过β-C(sp3)−H和α-季C(sp3)−C(sp3)键的官能团化，可将2,2-二甲基链烷酸的吗啉酰胺转化为3-甲基-2-亚甲基链烷酸衍生物。该反应由一级C(sp3)−H键的选择性钯化引发，随后将生成的C(sp3)−PdII中间体氧化为Pd（IV）中间体，接着是前所未有的1,3-PdIV迁移，随后是1,2-甲基/PdIV Dyotropic重排和β-氢消除，从而完成了骨架编辑，同时对连续的伯碳、仲碳和季碳进行了官能团化。