“海洋与湿地”（OceanWetlands）小编注意到，瑞典卡罗林斯卡医学院于当地时间2024年10月7日宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们对**微RNA（microRNA）**及其在基因转录后调控中的作用的发现。
图源：诺贝尔奖官网
我们都知道这个奖项的意义。诺贝尔生理学或医学奖是根据瑞典化学家阿尔弗雷德·诺贝尔的遗嘱设立的五大奖项之一，首次颁发于1901年，至今已有超过120年的历史。该奖旨在奖励对人类福祉作出重要贡献的科学家，已累计颁发115次。**生理学或医学奖的每次颁发，都印证了人类对抗疾病和追求健康的努力。**历史上的多个发现，如青霉素、DNA双螺旋结构及免疫系统研究，均通过此奖项得以表彰，促进了医学科学的发展。
这一重大发现，揭示了一种全新的基因调控机制，为理解多细胞生物的发育和功能提供了关键线索。
截图来源：2024年10月7日诺贝尔奖新闻发布会。图源：诺贝尔奖官网
基因调控的奥秘
想象一下，你有一套乐高积木，这些积木的形状和颜色都是一样的。但是，你可以用这些积木搭建出各种各样的模型，比如房子、汽车、机器人。这取决于你如何组合这些积木。我们的细胞也是如此，虽然所有的细胞都拥有相同的基因组积木，但不同的组合方式，就产生了不同的细胞类型和功能。
类似地，我们的身体由无数细胞组成，每个细胞都携带相同的遗传信息，即DNA序列。但是，不同类型的细胞，比如肌肉细胞、神经细胞等……，具有截然不同的功能和特性。那么，这种差异是如何产生的呢？答案在于——基因调控。基因调控是指细胞选择性地激活特定的基因，以确保每个细胞类型只表达所需的蛋白质。
2024年的诺贝尔生理学或医学奖，将目光聚焦于基因世界的一个神秘的角落。两位科学家因发现微RNA这一基因调控的“指挥棒”而获奖。这些微小的RNA分子，虽然“身材娇小”，却在基因表达中扮演着举足轻重的角色。图源：诺贝尔奖官网维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆对不同细胞类型的发育过程产生了浓厚的兴趣。他们的研究发现了一种全新的RNA分子——微RNA，它在基因调控中扮演着至关重要的角色。这一突破性的发现揭示了一种全新的基因调控原理，对多细胞生物，包括人类，都具有重要意义。如今，我们知道人类基因组编码了超过一千种微RNA。这一令人惊讶的发现，揭示了基因调控的全新维度，微RNA在生物体发育和功能中起着基础性的作用。
基因表达的精确控制
大家看到了，今年的诺贝尔生理学或医学奖，聚焦于细胞内控制基因活性的重要调控机制。遗传信息从DNA流向信使核糖核酸（mRNA），这一过程称为**“转录”**，然后传递给细胞内的蛋白质生产机器。在蛋白质生产机器中，mRNA被翻译成蛋白质，以按照DNA中存储的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中期以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程是如何运作的。
前面讲到基因活性的精确调控的重要性，它们确保每个特定细胞类型中只有正确的基因集合被激活。这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其特定的功能。此外，基因活动必须不断微调，以适应我们身体和环境中不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫性疾病。因此，理解基因活性的调控一直是几十年来的重要目标。
在20世纪60年代，研究发现，被称为“转录因子”的特殊蛋白质可以结合到DNA中的特定区域，并通过决定哪些mRNA被产生来控制遗传信息的流动。此后，已经鉴定了数千种转录因子，并且长期以来，人们认为基因调控的主要原理已经是被解决了的。但是，在1993年，这两位诺贝尔奖得主们当时就发表了令人意想不到的发现——他们描述了一种新的基因调控水平，这种水平被证明是非常重要的，并且在进化过程中得到了很好的保存。
基因的“剪刀手”：微RNA如何裁剪生命的蓝图？
细胞就像一个高度发达的工厂，而各种类型的RNA分子，就是这个工厂里的“生产线”和“质检员”。微RNA就好比是这个工厂里的“总工程师”，负责协调整个生产过程。除了微RNA，工厂里还有其他类型的“质检员”，比如siRNA，它们可以快速识别并清除那些有缺陷的“产品”（即异常的mRNA）。RNA干扰的过程，就像是在工厂里安装了一套精密的质量控制系统，确保产品的质量。
小线虫的大突破
在20世纪80年代后期，维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆是罗伯特·霍维茨实验室的博士后研究员，（罗伯特·霍维茨曾经在2002年与悉尼·布伦纳和约翰·萨尔顿一起获得了诺贝尔奖）。在霍维茨的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的圆虫，秀丽隐杆线虫。尽管体型小，秀丽隐杆线虫却拥有许多与大型、更复杂的动物相同的专门化细胞类型，如神经和肌肉细胞，这使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。安布罗斯和鲁夫昆对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，以确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种线虫突变株，lin-4和lin-14，这些突变株在发育过程中遗传程序激活的时间上存在缺陷。两位获奖者希望鉴定出突变的基因并了解其功能。安布罗斯先前已经证明，lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。**但是，lin-14的活性到底是如何被阻断的？**尚不清楚。安布罗斯和鲁夫昆对这些突变体及其潜在的关系感到好奇，并着手解决这些谜团。
秀丽隐杆线虫（学名：Caenorhabditis elegans，简称C. elegans）是一种非常小的线虫，大概只有1毫米长，生活在土壤中。虽然个头小，但它却有着非常重要的科学价值，被广泛应用于生物学研究。这种线虫，就像一个微小的“生物实验室”，科学家们通过研究它，可以更深入地了解生命的基本原理。它的简单性、透明性、基因组信息的可获得性，使得它成为了生物学研究中不可或缺的模式生物。上图是一条成虫。图源：Kbradnam（CC BY-SA 2.5）
在完成博士后研究后，维克托·安布罗斯在他的新实验室哈佛大学分析了lin-4突变体。系统的作图使基因克隆成为可能，并导致了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，缺乏蛋白质生产的代码。这些令人惊讶的结果表明，来自lin-4的这种微RNA负责抑制lin-14。这是如何工作的呢？
截图来源：2024年10月7日诺贝尔奖的新闻发布会。图源：诺贝尔奖官网
与此同时，加里·鲁夫昆在他的新实验室马萨诸塞州总医院和哈佛医学院研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控方式不同，鲁夫昆证明，lin-4对lin-14的抑制不是发生在lin-14 mRNA的产生上。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过关闭蛋白质生产。实验还揭示了lin-14 mRNA中的一个片段，该片段对于lin-4对其的抑制是必要的。两位获奖者比较了他们的研究结果，这导致了一个突破性的发现。短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段中的互补序列相匹配。安布罗斯和鲁夫昆进行了进一步的实验，表明lin-4微RNA通过与lin-14 mRNA中的互补序列结合，阻断lin-14蛋白的生产，从而关闭lin-14。一种新的基因调控原理，由一种以前未知的RNA类型，微RNA介导，已经被发现！研究结果于1993年发表在《细胞》杂志上的两篇文章中。
图片来源：诺贝尔奖官网
发表的研究结果，最初遇到的，却是科学界几乎震耳欲聋的沉默。
虽然结果很有趣，但这种不同寻常的基因调控机制**，被认为是秀丽隐杆线虫的特异性，可能与人类和其他更复杂的动物无关**。
这种看法在2000年发生了变化，当时鲁夫昆的研究小组发表了他们对另一种微RNA let-7的发现。与lin-4不同，let-7基因在整个动物界高度保守。这篇文章引起了极大的兴趣，并在接下来的几年里，鉴定了数百种不同的微RNA。今天，我们知道人类中有超过一千个不同的微RNA的基因，并且微RNA对基因的调控在多细胞生物中是普遍的。
除了对新的微RNA的作图外，几个研究小组的实验，阐明了微RNA是如何产生、并传递到受调控mRNA中互补靶序列的机制。微RNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，单个微RNA可以调节许多不同基因的表达，反之，单个基因可以被多个微RNA调节，从而协调和微调整个基因网络。
用于产生功能性的微RNA的细胞机制也被用于在植物和动物中产生其他小RNA分子，例如作为一种保护植物免受病毒感染的手段。安德鲁·Z·法尔和克雷格·C·梅洛，于2006年获得诺贝尔奖，描述了RNA干扰，其中特定的mRNA分子通过向细胞添加双链RNA而被失活。
微RNA的巨大生理意义
想象一下，微RNA（microRNA）就像是一群精明的“狙击手”，它们能够精准地锁定目标（信使RNA），并将其“击落”。一旦信使RNA被“击落”，相应的蛋白质就无法合成，基因的表达也就被抑制了。更有趣的是，这些“狙击手”往往是“多面手”，一个微RNA可以同时瞄准多个目标；而一个目标，也可能被多个“狙击手”同时瞄准。这种复杂的“狙击”网络，确保了基因表达的精准调控。
由安布罗斯和鲁夫昆首次揭示的微RNA对基因的调控，已经存在了数亿年。这种机制，使得越来越复杂的生物体的进化成为可能。我们从遗传研究中知道，如果没有微RNA，细胞和组织就不能正常发育。微RNA的异常调节可能导致癌症，并且在人类中已经发现了编码微RNA的基因突变，导致诸如先天性听力损失、眼和骨骼疾病等疾病。一种用于微RNA产生的蛋白质之一的突变导致DICER1综合征，这是一种罕见的但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。
安布罗斯和鲁夫昆在小线虫秀丽隐杆线虫中的开创性发现是意外的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂生命形式都是必不可少的。
“科学家们原以为对基因表达的了解已经相当透彻，但1993年的一项意外发现，却揭示了一个全新的基因调控层面——微RNA。它们在细胞内扮演着“基因调控开关”的角色，通过影响信使RNA的稳定性和翻译效率，精细地调控着基因的表达。这一发现，彻底颠覆了我们对基因表达的传统认知。”图源：诺贝尔奖官网
诺贝尔生理学或医学奖每年颁发一次，旨在奖励那些在生理学或医学领域取得重大发现的科学家。这些发现不仅拓展了我们对生命现象的认识，还为疾病的诊断、治疗和预防提供了新的思路和方法。通过表彰这些杰出的科学家，诺贝尔奖激励了全球的科研人员，推动了生命科学的不断发展，最终造福全人类。
（注：本文仅代表资讯，不代表平台观点。本文基于笔者学习笔记整理，仅供参考。欢迎留言、讨论。）
资讯源 | 诺贝尔奖官网
编译 | 王昆山
编辑 | 绿茵
日期 | 2024年10月7日
排版 | 绿叶
参考资料略
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