独属人类的“魔法精灵”？藏在你我的大脑里

出品：科普中国

作者：马俊杰、齐瑞程（中国科学院上海营养与健康研究所）

监制：中国科普博览

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人类的智能远超其他物种，创造了辉煌的现代文明。

你一定很好奇，与其他动物尤其是人类的近亲黑猩猩相比，我们究竟有何不同？

黑猩猩吃东西

（图片来源：veer图库）

答案就藏在人类的大脑中。大脑是我们高级认知功能的储存库，复杂程度堪比宇宙，想弄清它的奥秘就需要全面地认识它。

笔者所在研究团队（中国科学院上海营养与健康研究所王光中团队）的主要研究方向之一就是用数据去理解大脑。我们一直在尝试通过分析、整合全脑水平的大数据，来解释大脑的工作原理。

图：相关研究结果于2024年9月3日在国际学术期刊Molecular Psychiatry在线发表，论文题为“Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity”

（图片来源：Molecular Psychiatry网站）

最近，我们取得了一项进展，研究鉴定了与灵长类相比人特异性的脑细胞群，并发现人特异性的细胞群与学习功能障碍、记忆活性以及脑疾病等密切相关。

那么，我们为什么要研究人特异性的脑细胞？如何确定它们的功能？

寻找独属于人类的脑细胞很难，但还是要做

如果把大脑想象成一个充满神奇力量和创造力的魔法盒子，那么细胞就是构建人类大脑的魔法小精灵。与黑猩猩相比，人类大脑中存在更多数量的小精灵；但是与体型更大的物种如鲸鱼等相比，人类大脑魔法小精灵的数量就要少得多了。

所以科学家们一直期望能够进一步对每个小精灵进行“户口调查”，对这些小精灵进行分类研究，以找到独属人类的魔法小精灵，再进一步研究究竟是这些小精灵的哪些魔法使人类如此独特。

头部MRI图像

（图片来源：Veer图库）

然而，大脑细胞数量巨大，犹如浩瀚的星空般让人望而生畏。在如此庞大的细胞群体中寻找特异性细胞，就如同在茫茫大海中寻找特定的沙粒，其难度可想而知。每一类细胞都有着独特的形态、特性和功能，要从这数以亿计的细胞中准确地识别出人特异性的细胞，更是一项艰巨的挑战。不仅需要先进的技术手段，还需要耗费大量的时间和精力进行数据分析，因此，鉴定人脑中特异性细胞及其功能是一个艰难的挑战。

神奇的人脑特异细胞群（HUCCs）的发现之旅

正如前文所说，脑细胞数量巨大，如果毫无目的地寻找特异细胞，无异于大海捞针。

怎么办呢？好在已经有许多对大脑感兴趣的前辈科学家们做了不少研究，有他们打下的基础，我们得以找到一些方向来有的放矢。

为了更好地研究我们的大脑，科学家们根据物理结构和功能将大脑分为多个脑区，其中前额叶皮层在人类中最为发达。

人脑结构

（图片来源:搜狐）

从灵长类到人类，前额叶皮层的体积显著增加。人类前额叶皮层相对于大脑总体积的比例远大于其他物种。同时，前额叶皮层是大脑的“中枢”，负责记忆、判断、决策等高级认知活动。

所以我们希望通过探索前额叶皮层中的细胞，揭示人类与其他灵长类动物如黑猩猩、恒河猴和狨猴的差异，从而理解人类高级认知功能的细胞和分子基础。

那么，选定目标后，使用什么方法来对细胞进行“户口调查”呢？

利用单核测序技术——一种能够对细胞进行“户口调查”的工具，我们可以高效率检测不同细胞精灵所携带的魔法——基因表达。我们对人类、黑猩猩、恒河猴和狨猴前额叶皮层的细胞都进行了单核测序分析，根据基因表达的相似性对细胞进行分类，持有相似魔法技能的细胞精灵被分为同一个“家族”，并将只在该家族中流传的魔法（特异性表达基因）作为该细胞家族的标志性魔法。

通过比较基因表达差异，我们发现了2717个基因，这些基因只在人类中被检测到高表达。一般来说，基因的表达量越高，就暗示着该基因有着更加重要的功能。随后，我们用一种分析工具鉴定出基因表达量高的细胞，这些细胞就被我们定义为人脑特异性的细胞群(Human-Unique brain Cell Clusters, HUCCs)。

在人类的前额叶皮层的所有细胞中，大约有10%的细胞为HUCCs。其中，包括11个兴奋性神经元亚群和9个非神经元细胞亚群。我们认为，正是这些拥有独特“魔法技能”的HUCCs，在一定程度上使人类具有了区别于其他物种的独特特征。剩下约90%的细胞在人类和灵长类中都存在且具有相似的基因表达。

研究仍未结束。

在脑科学中，有一个概念叫“人类加速进化区域”。它是指在人类基因组中相对于其他灵长类动物进化速度更快的DNA区域，常位于增强子区域附近，来增强基因表达。

我们进一步分析了两个人类前额叶皮层增强子调控基因数据集，发现与我们鉴定的人类特异性高表达基因具有较高的重叠，且人类特异性增强子调控的基因在HUCCs中的表达量，明显高于在物种间保守的细胞群。

基因组上人类加速进化区域的调控使得人特异性的细胞精灵HUCCs获得了特殊的天赋加持，这些增强子区域对神经元尤其是兴奋性神经元中基因的高表达起到了重要的调控作用。

人类和灵长类前额叶皮层数据取样位置

(图片来源：参考文献1)

HUCCs如何影响大脑功能？

这些特有的细胞对大脑的皮质厚度和记忆编码起着关键作用。

在大脑这个魔法盒子中，兴奋性神经元就是发布“加油令”，加强下游精灵活动的魔法精灵。它们激发和指挥着周围的魔法精灵（其它神经元或细胞），让整个魔法盒子充满活力和神奇的变化，推动各种奇妙的思维和行为的展现。

大脑中许许多多神经元忙忙碌碌，“指挥”着身体

（图片来源：Veer图库）

我们发现，与保守的兴奋性神经元相比，HUCCs的兴奋性神经元中与皮层厚度相关的基因显著高表达。这些基因也与静态脑活动及记忆编码过程密切相关。这些魔法在HUCCs中的增强促进了人脑皮层的发育，也增强了人类的记忆和思考等能力。

此外，通过比较细胞精灵携带魔法的相似性，将相似的魔法通过基因共表达分析聚集在一起，我们发现，与高级认知功能相关的魔法在HUCCs的模块中显著富集，这些模块的主要功能包括调节突触密度、血管形态发生和编码细胞黏附分子等功能。

模块中的关键魔法基因包括FRMPD4、DLGAP2、FOXP1和PDZRN3等，它们在HUCCs富集的功能模块中处于核心位置。而且，此前已经有科学家研究发现，这些基因会参与认知功能及神经系统稳态等环节。

正如硬币的两面，独特的HUCCs也和更高的脑疾病风险相关

HUCCs细胞精灵的独特魔法不仅促进了人类大脑高级认知功能的进化，同时也带来了更高的脑疾病风险。

我们发现，HUCCs中的一些基因调控与能够导致精神疾病的风险基因显著富集。能够导致学习障碍相关的魔法在七个HUCCs兴奋性神经元亚群中高表达，这意味着，这些细胞所携带的魔法一旦失灵，或者这些细胞精灵的健康本身受到威胁，都很可能会导致人类大脑出现学习障碍的症状。

血脑屏障就像大脑魔法盒子的保护膜，主要由内皮细胞、血管细胞和周细胞等细胞精灵组成。这些细胞精灵手牵着手形成了紧密的屏障，其携带的魔法主要保护大脑免于有害物质的入侵。

我们发现，这些细胞精灵也是HUCCs的重要细胞组成亚群，血脑屏障的变化和破坏与多种脑部疾病的发生发展密切相关。这些与血脑屏障相关的HUCCs显著高表达的魔法基因广泛参与细胞凋亡、氧化应激以及炎症反应等相关功能中。

正如硬币有两面，HUCCs所携带的特异性魔法，在促进人类大脑高级认知功能进化的同时，也增加了脑疾病的潜在风险。

发现只是开始，我们期待更多更深入的研究

就这样，经过一系列的研究，我们发现了人类特有的细胞精灵受到增强子区域的调控，以激活特定的魔法。这些细胞精灵在调节人类大脑皮质厚度以及记忆编码方面起着重要作用，同时也和多种脑疾病密切关联。

这些发现有什么用呢？

一方面，就像前辈科学家们不断扩展我们对大脑的认识一样，这些新的发现，揭示了人脑特异细胞群在大脑认知功能中的关键作用，为我们理解人类大脑独特的高级神经功能奠定了细胞层面的基础，为我们理解人类大脑的复杂性和独特性提供了新的视角；

另一方面，HUCCs在神经系统疾病的诊断和治疗方面具有广阔的应用前景，如发现诊断脑疾病发生发展的生物标志物，开发针对学习障碍的新疗法等，以促进大脑功能的健康发展，提高人类的认知能力和生活质量。

当然，我们的研究加深了对 HUCCs的认识，但仍存在研究上的局限性。对人类高级认知功能和脑疾病相关的认识和研究还有大量的未知等待我们探索。

未来，我们的研究还将继续深入HUCCs的功能机制，揭示它们如何与其他细胞互相作用。我们还希望通过多组学的方式，研究这些细胞在蛋白质水平上的表现，以帮助开发治疗神经系统疾病的新疗法，如学习障碍、阿尔茨海默病等。

参考文献：

1.Ma S, Skarica M, Li Q, Xu C, Risgaard RD, Tebbenkamp ATN, et al. Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex. Science.2022;377:eabo7257.PMID: 36007006

2.Ma J, Qi R, Wang J, Berto S, Wang G. Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity. Molecular Psychiatry. 2024. PMID: 3922743