按时吃饭，很重要！浙大成果登《细胞》

有一种幸福，叫做妈妈喊你吃饭了。

一日三餐，是人体最基本的生理活动。一句简单的关心背后,蕴含着机体在营养吸收过程中的奥秘。

小肠是人体吸收外界摄入营养的首要场所，同时其也接受来源于肝脏等体内代谢器官产生的系统循环营养。

这种“内源”“外源”配合的双向营养供给模式是小肠生理的显著特征。营养供给失衡与肠道功能异常、免疫屏障受损、系统代谢紊乱等疾病的发生密切相关。

因此，健康、节律的饮食方式对于维持肠道的生理功能至关重要。但目前，关于小肠“内外”两种营养供给途径是如何差异性调控肠道生理功能的，仍缺少系统性科学研究。

浙江大学医学院王迪教授课题组联合浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员课题组针对以上科学问题，系统性阐明了小肠双向营养供给环境的核心特征和动态规律，并可视化了不同营养路径和营养种类在小肠吸收过程中的时空差异及其对机体防御和营养吸收的调控作用，同时还揭示了营养供给紊乱引发肠道脂质过度吸收，进而加剧心血管疾病发生的作用机制。上述研究成果于2024年10月19日发表在《细胞》杂志，论文题为A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense。

肠道细胞也“挑食”？

小肠是由肠道组织的各种细胞、微生物菌群以及营养物质共同构成一个复杂多样的微生态系统。

如果把肠道微生态系统看作一座城池，肠道就像城池外的边界，有黏液屏障构成的“护城河”以及由上皮细胞排列形成的“城墙”共同抵御“外敌入侵”。同时，其中还具有输送各类物质通过的“城门”，负责机体对外界营养物质的吸收。

肠道双向营养供给模式图 采访对象供图

小肠的双向营养供给模式，包括从肠内吸收饮食及微生物菌群来源的代谢物，即肠腔面营养供给，以及从肠外经由血管供给的系统循环代谢物，即血供面营养供给，两个部分。

不同营养供给模式对小肠的生理状态分别有什么样调控作用？

团队发现，通过肠腔面营养供给肠道内会富集较多脂质和胆汁酸代谢物，并伴随特定肠道菌群丰度上调。相比之下，通过血供面营养供给，则偏向于富集碳水化合物及有机酸。

同时，转录组富集分析发现，肠腔面营养，也就是通过“吃”的方式获得营养，能维持小肠上皮屏障的完整性，并产生带来饱腹感的荷尔蒙——它能给大脑传递，“我吃饱了”的信号。而血供面营养主要支持DNA合成、胞外基质构成以及免疫调节。

团队成员在进行研究 采访对象供图

进一步探究不同营养供给的机制时，团队意外地观察到，只有通过“吃”获得的营养会在小肠吸收过程中呈现出显著的空间差异和细胞偏好性。

最有代表性的是，脂质主要集中在小肠绒毛顶端吸收，谷氨酰胺，一种关键氨基酸，会在小肠一种特定细胞中特异性积累。

沿着这条线索，团队发现这种“挑食”的细胞，正是专门负责产生粘液并构成肠道黏膜屏障的杯状细胞。

肠道健康的“守护者”

杯状细胞为什么这么“挑食”？

通过空间代谢组等技术，团队证实了，杯状细胞特异性吸收进食获得的谷氨酰胺，进而调节细胞内的氧化还原平衡，促进粘液分泌，形成肠道免疫中的关键粘液屏障，守护住抵抗微生物入侵的第一道防线。

既然进食获得的营养能够支持肠道细胞发挥如此重要的作用，团队联想到一个临床常见问题——肠外营养的并发症。

肠外营养是通过静脉注射等方式，辅助患有短肠综合征、胃肠道梗阻等消化道疾病或手术前后不能进食的患者获得营养和能量的重要手段。但这种通过血液循环实现营养物质供给的方式，往往会伴随发生肠道屏障受损等病症。

为了探究二者的关联，团队通过单细胞转录组、代谢组及真菌多样性检测发现发现，当没有“吃”进来的营养而只有血供营养的时候，肠道中特定的真菌及其代谢产物——细胞松弛素的含量会显著增加。细胞松弛素会破坏上皮细胞间的紧密连接进而导致肠道通透性的升高，出现类似“肠漏”的现象，这可能就是肠道功能受损的病因之一。

“我们发现，抗真菌药物预处理能够有效缓解肠外营养引起的肠道副作用。”章健说，这些发现为临床治疗全肠外营养引起的肠道并发症提供了新的理论基础及潜在的治疗方案。

不吃早餐，肠先“知”

规律的饮食节奏对维持肠道生理功能及系统代谢稳态十分重要。正常的肠道双向营养供给模式体现为，进食后营养供给主要来源于肠腔面，而肠排空后营养主要来源于血供面。

大量人群队列研究表明，长期不规律饮食，尤其是不吃早餐，会显著提升心血管疾病的发生风险。在这过程中，肠道扮演着怎样的角色？

团队开发了一套自动化远程控制的饲养装置，对小鼠进食时间窗口实现精准控制，模拟多种不规律的饮食模式。发现间隔16小时后再进食，肠道会“报复性”吸收脂质。而16小时的进食区间，与生活中不吃早餐的生活方式存在着很高的相似性。

那这是否就是不吃早餐而诱发心血管疾病发生的原因之一呢？

进一步的实验揭示了一个关键因素，不吃早餐会引起肠道关键胆固醇转运蛋白表达升高，导致肠道过度吸收胆固醇，加剧动脉粥样硬化的发展，带来心脑血管疾病发生的风险。

这些结果为肠道营养吸收异常参与不规律饮食介导的系统代谢紊乱提供了新的临床观点和潜在干预靶点。

“我们团队长期围绕免疫代谢领域的关键科学和临床问题开展研究，这个研究是从更高维度的系统营养供给思考进食对机体生理适应的底层逻辑，更深入地探究了不同营养摄取方式对免疫和代谢稳态的整体性影响，具有更广泛的科学意义。”

浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪教授、浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员为本文通讯作者，浙江大学医学院/良渚实验室博士后章健，浙江大学爱丁堡大学联合学院在读博士生田若楠、中国科学院上海药物研究所刘佳研究员、袁杰博士为本文共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金杰出青年基金、重点项目、浙江省自然科学基金重大项目等资助。