如何理解氯喹抗新冠病毒的研究数据和新药临床研究

美国总统特朗普在使用抗疟疾药物治疗Covid-19问题上与医学专家意见相左。问题是：在Covid-19暴发紧急情况下，应用新药或老药前需多少循证证据支持？在某个新闻发布会上，特朗普总统明确表示，氯喹已经显示出“非常，非常令人鼓舞的早期结果”，而FDA局长，肿瘤专家斯蒂芬·哈恩却说，这种药物的使用将“需要临床试验的支持，大的，真实世界的临床试验，收集回答需要回答的问题的数据，而且不断回答新的问题。”。在法国，一项关于羟基氯喹的小规模初步临床试验在社交媒体（包括总统推特）上广为流传，引发了全世界的兴奋。3月28日，FDA发布紧急使用授权（EUA），将国家战略储备的硫酸羟氯喹和磷酸氯喹产品分发至各州，由医生酌情为住院的COVID-19青少年和成人患者开具处方。

那么我们应该怎么看待这些不同的观点？氯喹治疗新冠肺炎的潜力如何？如何看待已有的数据？

临床疗效的判断方法

一项小规模的研究所显示的疗效最终会变成奇迹的可能性有多大？要理解这一点需看看一个新药是如何上市的。

新药的研究通常要经历3期临床试验。

I期临床试验的目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。

II期临床试验的重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。

III期临床试验既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间； 对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。各国药监局将根据第3期临床试验的结果决定是否批准该药上市。

在疟疾治疗中长达半个世纪的使用证明了氯喹对人类的安全性很好。在风湿性疾病和抗疟预防中长达几年使用氯喹/羟基氯喹不良事件的发生率较低。一项研究表明高剂量羟基氯喹（每天高达500毫克）对孕妇也是很安全的。

虽然氯喹很安全，但所完成的抗新冠病毒研究规模都很小，而且在紧急情况下临床研究的设计不够规范。

我看再看看那些完成了1期临床试验的药物，最后成功上市的概率有多高？美国生物技术产业组织的分析了在2009年至2015年间的抗感染新药，成功的概率只有27.5%。即使是进入3期临床试验的药物也只有63%的上市成功率。

这些研究的问题还不仅仅是小规模所导致的疗效的不确定性，还有由于医生渴望看到一种新药成功，从而在临床研究中会偏向报告药物有效。为了避免偏向，研究往往需要采用随机对照和盲法，这意味着医生不知道哪些患者属于哪一组。而特朗普看好的抗新冠病毒研究都没有采用这些方法。

《浙江大学学报》也发表了上海市公共卫生临床中心的一项羟氯喹治疗OVID-19研究。该随机对照试验得到了阴性的结果。30例COVID-19确诊患者服用硫酸羟氯喹（400 mg，1次/d）治疗与对照组无显著性差异。这个研究虽然是随机的，但样本量太小。

氯喹抑制病毒的机制

氯喹是1934年发现的抗疟药，由于抗氯喹的恶性疟原虫株的不断出现，氯喹逐渐少用。随后发现其具有免疫调节特性而被用于治疗自身免疫性疾病。此外还发现可以抗病毒。

氯喹和羟基氯喹都是弱碱，一旦进入细胞会降低细胞内囊泡的酸度。有些病毒通过内吞作用进入目标细胞，然后进入溶酶体。在溶酶体中，低pH值以及酶的作用打开病毒颗粒，从而释放传染性的病毒RNA或DNA和病毒复制所必需的酶。氯喹通过提高溶酶体的pH而干扰这个过程，从而抑制病毒复制。

此外氯喹通过提高内质网和高尔基体内pH抑制包膜糖蛋白的糖基化，从而抑制病毒颗粒的出芽。对于HIV病毒，氯喹的抗病毒作用也与它提高高尔基体中pH值有关。HIV病毒的2G12表位的糖基化的下降会降低病毒感染能力。氯喹/羟基氯喹在体外具有抑制HIV的作用。病毒复制抑制率可达90%以上。

氯喹对免疫系统的影响

氯喹/羟基氯喹在淋巴细胞和巨噬细胞中的积聚可抑制细胞产生肿瘤坏死因子α（TNFα）等促炎细胞因子的分泌。这些特征有益于抗新冠肺炎。

抗COVID-19的展望

2020年3月22日，欧洲宣布开始一项代号“发现”（Discovery）的随机对照研究，评估COVID-19四种实验治疗方法的疗效。研究由里昂大学医院Croix Rousse医院传染病和热带病科的传染病学家Florence Ader领导。该计划包括3200名来自比利时、法国、德国、卢森堡、荷兰、西班牙、瑞典和英国的欧洲患者，其中法国至少有800名住院患者将参加。

具体治疗方案和分组如下：

1. 标准治疗

2. 标准治疗加remdesivir

3. 标准治疗加洛匹那韦和利托那韦，

4. 准治疗加洛匹那韦、利托那韦和β干扰素

5. 标准治疗加羟基氯喹。

每个患者治疗15天后将对治疗效果和安全性进行评估。这项试验的最大亮点是它的“适应性”。这意味着，无效的治疗方案会马上被放弃，并由不断发现的其他有前景的药物取代，最终找到最佳治疗方案。

这项试验的数据也会作为另一项国际临床试验的一部分，这项试验不久将在WHO主持下开始，代号“团结一致”（Solidarity）。因此最终将会得到一个确切的结论。

如何看待新冠肺炎的早期药物疗效：随着新冠肺炎感染人数和重症病人数量的快速增长,普通百姓对治疗性药物和预防性疫苗的期望日益高涨，尤其是我国新冠治疗指南中对某些药品（包括中成药和中药方）的推荐和媒体的推动下，相关的讨论不绝于耳。一边是大众（甚至包括医疗卫生专业的人士）对小规模研究表现出来的疗效寄予厚望，一边是坚持循证医学的专业人士疾呼新冠病毒可能会摧毁循证医学。WHO在官方推特上再次表述“目前已经和正在开展的众多临床药物试验和临床研究项目，绝大多数属于小样本量、观察性和非随机性试验，很难得出正确结论或提供证据证明哪些药物有效，或者有可能危害大于获益”。对于非从事新药研究的医学人士和老百姓来讲，很难理解找寻一个有疗效的药如此艰难；而对于从事新药研究的专业人士来讲，发现一个有效药物可能是一生唯一的一次幸运天使降临（比如屠呦呦因发现青蒿素而荣获诺奖！）。在冠状病毒疫情爆发期间更多是同情性治疗，临床观察性的疗效存在很多不确定性，无法说明某个药物的普遍有效性和安全性。媒体可以任意评论和形容，但专业人士只说“无法给出确定结论。”无论新药或老药新用，或中医中药，药物疗效验证都要遵循专业共识和标准。当然小规模临床研究提供了很有价值的线索，医学界是不会忽视的。