急性早幼粒细胞白血病的“上海妙方”：三氧化二砷和全反式维甲酸-

2020年9月6日，哈尔滨医科大学第一附属医院教授张亭栋和上海交通大学教授王振义凭借发现三氧化二砷和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用摘得了2020未来科学大奖的“生命科学奖”。

三氧化二砷也就是砒霜，我们常常可以在古装剧和武侠小说中见到这种毒药的身影。而全反式维甲酸则是一种常见的皮肤科用药。这两种看上去完全不相干的药物是如何与白血病的治疗产生关系的？

要想回答这个问题，首先我们要知道急性早幼粒细胞白血病是一种怎样的疾病。而在此之前，我们得讲讲什么是白血病。

一、什么是急性早幼粒细胞白血病？

（一）白血病

白血病(Leukemia)又称为“血癌”，和其他的癌症一样，白血病也是由于病变的细胞过度增殖造成的。只不过这些病变的细胞是血液中的白细胞。根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。而根据病变细胞的种类又可以分为髓系和淋巴系白血病。

（二）急性早幼粒细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)正是一种特殊类型的急性髓系白血病。从名字就可以发现，APL是由于早幼粒细胞的病变而导致的白血病，患者的骨髓检查可发现异常增生早幼粒细胞。早幼粒细胞是粒细胞分化的早期阶段，若正常分化则会变成嗜酸性粒细胞、中性粒细胞或嗜碱性粒细胞，成为血液中白细胞的一份子，保护机体免受感染。

图注：APL患者病变的早幼粒细胞

（三）急性早幼粒细胞白血病的临床表现

APL患者除具有其他类型急性白血病的一般临床表现，如贫血、发热、肝脾肿大、牙龈增生等外，体内异常的早幼粒细胞会使得血液内的血小板减少而导致出血。不仅如此，它们还能够释放促凝物质，从而发生弥漫性血管内凝血。因此APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血或栓塞而引起死亡。

二、如何治疗急性早幼粒细胞白血病？

张亭栋教授对砒霜的研究以及王振义教授对全反式维甲酸的研究，使得APL治愈率达到90%。目前，受益于这两种药物的广泛应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。这两种是如何做到治疗效果如此显著的？答案就在于人类对于APL发病的分子机制的理解。

（一）急性早幼粒细胞白血病的发病机制

众所周知，人体内有23对染色体，承载着人体内全部的遗传信息。其中，当15号和17号染色体发生断裂并易位时，会使位于15号染色体上的PML基因与位于17号染色体上的维A酸受体α(RARα)的基因发生融合，形成PML/RARα融合基因，使细胞无法正常分化并异常增殖，从而使骨髓中堆积大量的异常早幼粒细胞，导致APL。因此，15号和17号染色体的这种突变也成为了检验APL的重要标志。

APL的发生机制——PML基因与RARα基因的融合

所以，治疗这种疾病的方法，除了使用化疗药物杀死癌细胞外，还可以用药物抑制PML/RARα融合蛋白，让细胞“改邪归正”，重新正常分化并抑制它们的过度增殖，从而改善病情。

（二）探索急性早幼粒细胞白血病治疗药物

在早期阶段，人们使用6-巯基嘌呤来治疗APL，但这种疗法的缓解率较低。1973年改为使用柔红霉素进行治疗后，缓解率有一定的提高。但柔红霉素本身副作用巨大，部分患者不易耐受。

20世纪70年代，张亭栋教授在研究基于民间药方制作的“癌灵1号”治疗白血病的过程中发现，处方中的三氧化二砷对于治疗APL的效果尤为显著。而在20世纪80年代，王振义教授在调查外国文献并重复实验时发现全反式维甲酸是一种非常有效的APL治疗药物。1993年，王振义团队与张亭栋团队开展合作研究。他们发现，联合使用三氧化二砷和全反式维甲酸的疗法能使患者完全缓解率大幅提高，这正是治疗APL著名的“上海方案”。

（三）三氧化二砷和全反式维甲酸治疗APL的分子机制

随着研究的不断深入，人们了解到，三氧化二砷和全反式维甲酸治疗APL的分子机制是类似的，它们都能够与APL患者体内错误产生的PML/RARα融合蛋白结合，从而使得这种融合蛋白失效、降解。这样，病变的早幼粒细胞就会停止过度增殖，进行正常分化，进而数量减少，改善症状。

中国科学家，特别是张亭栋教授和王振义教授，在治愈急性早幼粒细胞白血病做出了巨大的贡献。至今，三氧化二砷和全反式维甲酸依然是全球治疗APL的标准药物，这种疗法拯救了众多患者的生命。

参考资料：

[1]2020未来科学大奖获奖名单公布，张亭栋、王振义、卢柯、彭实戈获奖. 未来科学大奖官网.2020.09.06

[2]钟赣生主编. 中药学[M]. 4版. 北京：中国中医药出版社，2016.8:457页

[3]靳培英. 全反式维甲酸在皮肤病外用疗法中的应用[J]. 临床皮肤科杂志, 1999, 028(001):62-64.

[4]葛均波，徐永健. 内科学[M]. 9版. 北京：人民卫生出版社，2018.07: 568页.

[5]中华医学会血液学分会, 中国医师协会血液科医师分会. 中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版） [J] . 中华血液学杂志,2018,39( 3 ): 179-183.

[6]胡雪莲,赵勇.中性粒细胞发育分化调控机制[J].中华微生物学和免疫学杂志,2013,33(5):385-392.

[7]常文露. 51例急性早幼粒细胞白血病的临床特点与疗效分析[D].军事科学院,2018.

[8]钟少东, 蔡晓燕. 急性早幼粒细胞白血病发病机制及治疗进展[J]. 安徽医药, 2011(03):277-280.

[9]de Thé H, Pandolfi PP, Chen Z. Acute Promyelocytic Leukemia: A Paradigm for Oncoprotein-Targeted Cure. Cancer Cell. 2017;32(5):552-560.

[10]Coombs CC, Tavakkoli M, Tallman MS. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future. Blood Cancer J. 2015;5(4):e304.

[11]饶毅, 黎润红, 张大庆. 化毒为药:三氧化二砷对急性早幼粒白血病治疗作用的发现[J]. 中国科学, 2013, 043(008):P.700-707.

[12]治疗白血病“上海方案”背后的故事. 新华网.2012.03.13