异种移植前沿丨NEJM案例报告：基因编辑猪肾移植为患者带来新希望

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了美国马萨诸塞州总医院的一项异种移植案例报告，该医院研究成员成功将一个经过复杂基因编辑的猪肾脏移植到了一名62岁的男性终末期肾病患者体内，尽管该患者仅存活了52天，但其死因并非由移植物排斥反应所导致。

该例患者由于II型糖尿病继发尿毒症曾接受过肾脏移植，因BK病毒相关肾病和复发性糖尿病肾病导致移植肾失功，并且鉴于患者存在严重的血管疾病，难以重新建立透析通路，与此同时再次同种异体肾移植希望渺茫。经过伦理委员会和移植专家的严格评估之后，马萨诸塞州总医院的临床专家决定，为该患者进行基因编辑猪肾移植。

突破性治疗：从基因编辑到临床实践

研究团队使用CRISPR-CAS9技术对猪进行基因编辑，创造出了携带69个基因组编辑的猪肾器官，包括去除三种主要糖类抗原、猪内源性逆转录病毒以及转入七个人类基因，以减少免疫排斥反应并提高器官免疫耐受。

临床实践：从手术成功到免疫管理突破

移植术后，基因编辑猪肾脏迅速恢复功能：尿量稳定于1.5-2L/日，肌酐水平从术前11.8 mg/dL降至术后第6天的2.2 mg/dL。免疫抑制方案采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合抗CD154单抗及低剂量他克莫司/霉酚酸，初步控制了免疫排斥反应。

挑战与应对：急性排斥的精准干预

术后第8天，患者出现肌酐升高（从第7天的2.2mg/d增加至2.9mg/dL）、发热、移植物压痛和尿量减少，活检证实为急性T细胞介导的排斥反应（Baff 2A级），研究团队采用糖皮质激素冲击（甲基强的松龙500 mg×2次）、二次ATG输注（1.5 mg/kg）及补体C3抑制剂（Pegcetacoplan）联合干预，最终逆转排斥反应，肌酐水平回落至2.5 mg/dL，患者于术后第18天顺利出院。

遗憾与启示：心血管事件成关键限制因素

尽管患者肾功能持续改善（eGFR 40-50 mL/min/1.73 m²），肌酐水平在出院后保持在1.5-2.0 mg/dL范围，但在第52天，患者因突发心源性事件不幸离世。尸检显示其冠状动脉严重钙化伴心室瘢痕形成，但异种移植物无排斥或证据。这一结局提示，终末期肾病患者常合并严重心血管疾病，未来需在术前评估及围术期管理中强化心脏风险分层。

科学意义与未来方向

本案例首次证实基因编辑猪肾脏可耐受人类免疫系统，猪肾素-血管紧张素系统（RAAS）在人体内部分代偿，维持血压稳定（平均131/70 mmHg），显示了较好的跨物种生理兼容性，也验证了靶向T细胞耗竭联合补体抑制控制异种排斥的可行性，为异种移植领域注入强心剂。此外，异种移植面临一些待解决的课题，包括：猪源性病原体跨物种传播的安全性；优化免疫耐受如使用更低毒性的免疫抑制方案（如嵌合抗原受体调节性T细胞疗法）；以及通过基因编辑进一步模拟人类器官微环境（如血管内皮细胞人源化）等。

在全球器官短缺危机背景下，异种移植已从实验室迈入临床实践。尽管本案例未能实现长期生存，但其为高风险终末期肾病患者提供了“过渡性生命支持”的可能。随着基因编辑技术与免疫调控策略的迭代，异种器官有望成为人类移植医学的常规选择，重塑数百万患者的生存希望。

案例全文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2412747