乳酸菌帮助药物进入大脑：合成生物技术让药物突破血脑屏障！-

在干预大脑健康或治疗脑部疾病时，科学家和医生们一直面临着一个重大的挑战。即如何让药物有效地穿过血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）而直接到达大脑。最近，最新发表在国际顶级期刊《细胞》（Cell）上的一项突破性研究为这个难题提供了一个创新解决方案：合成生物技术优化后的鼻腔共生菌，可以通过嗅觉通路（olfactory pathway）将治疗药物精准递送至大脑。

一．突破血脑屏障的创新之路
血脑屏障是我们机体进化出的一道保护机制，能有效阻挡血液中的有害物质进入大脑。然而，这道屏障有时也会让一些治疗药物难以进入大脑。现在，科学家发现，鼻腔中的嗅觉系统提供了一条绕过血脑屏障的天然通路。
我们知道，在我们的鼻腔顶部存在着一种特殊的上皮组织——也叫嗅觉上皮（olfactory epithelium，OE）。这里的神经元们会直接与大脑相连，构成一条从鼻腔到大脑的直接通道。然而，要精准定位这个区域却并不容易，就像在复杂的立体迷宫中找到一个特定的入口一样。
二．精准导航的分子机制
研究团队的关键发现，在于一种存在于鼻腔中的共生微生物--菌株所具有的特殊能力。这种被称为乳酸菌（Lactobacillus plantarum，Lp）的细菌，其表面携带着一类特殊的蛋白质——寡肽结合蛋白（Oligopeptide-binding proteins，OppA）。
这些OppA蛋白能够特异性识别并结合嗅觉上皮表面的N-乙酰肝素酸（N-acetyl heparan sulfate，NaHS）分子。这种分子上的识别机制就像是一把精确的钥匙准确找到了对应的锁具，使这个乳酸菌的LP菌株能够精准定位，并黏附在嗅觉上皮上。研究也表明，没有这些OppA蛋白的菌株则在嗅觉上皮的定位能力显著下降了约50%。
三．创新递药系统的验证
为了验证大脑药物递送系统的可行性，研究人员首先使用了一种荧光素--异硫氰酸酯（FITC），作为显示追踪的分子。实验显示，携带异硫氰酸酯（FITC）的工程菌不仅能够将分子直接递送至嗅觉上皮，而且这些分子能通过固有层（lamina propria）进入离大脑更近的嗅球（olfactory bulb），从而最终抵达大脑内部区域。
更令人振奋的是，研究团队随后尝试递送了三种具有治疗意义的激素：
A.瘦素（Leptin）：是一种关键的食欲调节激素
B.α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）：控制能量平衡的重要因子
C.脑源性神经营养因子（BDNF）：对神经元存活和可塑性至关重要的一种蛋白质
这些经过合成生物学优化的乳酸菌（LP菌株）能够在嗅觉上皮中持续产生并释放这些激素，显著延长了药物的生物利用度（bioavailability）。在传统给药方式中，这些激素的半衰期通常只有几分钟到2小时，而这种通过合成生物改造的递送系统中，它们能在目标位置持续存在24-48小时！

四．具有显著的治疗效果
在为期8周的动物实验中，研究人员观察到了令人鼓舞的治疗效果：
①.代谢指标的显著改善：空腹血糖水平明显降低、葡萄糖耐受试验显示更好的血糖调节能力、肝脏甘油三酯水平降低
②.体重和脂肪分布的改善：皮下脂肪显著减少、性腺周围脂肪堆积降低、肾周脂肪含量减少、预防了脂肪肝的形成
③.进食行为的改变：日均食物摄入量明显减少、下丘脑中促黑皮质素原表达上调

五．鼻喷给药的技术创新
这项研究的重要性不仅在于确定了一种新的给药系统，更在于其开创了利用共生微生物-神经系统相互作用（microbiome-neural interaction）进行疾病治疗的新范式。
这种方法的独特优势也在于：
Ⅰ确定的作用靶向性：通过分子识别机制实现了对嗅觉上皮的精准定位
Ⅱ药物小剂量应用下高持续性：让合成生物下的工程菌持续产生治疗分子，并延长药物作用时间
Ⅲ无创无痛非侵入性给药：避免了注射给药的创伤和不适感
Ⅳ绕过了血脑屏障：利用自然存在的鼻-脑通路来输送药物
六.未来展望与现实挑战
尽管这项技术展现出了巨大潜力，但要实现临床转化可能还需要克服几个关键挑战：
1.剂量的优化：比如需要建立精确的给药方案、平衡治疗效果与炎症反应、考虑人类与实验动物在解剖结构上的差异以及生理上的差异等。
2.安全性考虑：明确的生物安全控制机制、合成生物基因工程菌的代谢清除机制、评估长期使用的潜在风险等。
3.递送系统的完善：优化菌株的分泌系统、开发更稳定的治疗分子类似物、探索更多潜在的治疗靶点等等。
但是，这项开创性的研究不仅为肥胖症的治疗提供了新思路，更为治疗各种神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等开辟了一个新的途径。它启示了我们，有时候，解决复杂医学问题的答案可能就存在于与我们共生的微生物中，关键是如何巧妙地发现和联合这些与我们一同进化的"朋友们"。
随着大脑鼻喷给药，这项技术的不断完善和发展，我们有理由期待，在不远的将来，这种创新的治疗方式能够为生物带来福音，并可能为脑部疾病的治疗开启一个新的时代。

参考文献：
Shen et al., 用于靶向鼻到脑药物递送的工程共生体, 细胞 (2025), https:// doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.017