结节性硬化症是遗传性疾病，产前诊断对家庭有利！

作者：谢涵 北京大学第一医院 副主任医师

审核：姜玉武 北京大学第一医院 主任医师

什么是结节性硬化症？

有一种很特别的疾病，它是一种与遗传有关的全身性疾病，符合常染色体显性遗传方式，患者的大脑、皮肤、心脏、肺脏、肾脏等脏器都有可能受累，这种疾病叫结节性硬化症。

这种疾病的病因主要是由于TSC1或TSC2基因发生变异，导致细胞出现异常的增殖和分化，从而形成一些慢性的肿瘤样改变，最终影响各个脏器的功能，出现各种临床表现。严重的患者可出现残疾或者死亡。

结节性硬化症的发病一般都比较早，甚至在胎儿新生儿期就会有表现。这个疾病在不同年龄段可能出现不同的表现，家长们需要注意观察。比如在新生儿或胎儿期，监测超声就可以发现患者存在心脏黏液瘤；在婴儿期容易出现癫痫，结节性硬化症患者的癫痫常常表现为婴儿癫痫性痉挛综合征，是一种药物难治性癫痫，往往严重影响患者的认知功能；在青春期容易出现肾脏损害；成年以后呼吸系统损害可能成为突出表现。简言之，它是一种随着年龄增长而不断变化的疾病。此外，家长们要注意观察孩子们的皮肤，结节性硬化症的这些特征性皮肤改变是我们容易观察到的，如果孩子有这些皮肤改变，建议及早就医，让医生来判断孩子是否可能患有结节性硬化症。结节性硬化症患者的特征性皮肤改变包括色素脱失斑、前额斑块、鲨鱼皮样斑、指甲周围纤维瘤等。

结节性硬化症常见的死亡原因包括严重的肾脏损害、严重的癫痫持续状态、新生儿期巨大的心脏横纹肌肉瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤增大导致的梗阻性脑积水、严重呼吸衰竭等。由此可见，结节性硬化症是一种危害很大的可累及多种脏器的疾病，家长们需提高警惕，无论是发现皮肤的特征性表现，还是婴儿出现癫痫性痉挛发作，或者医院检查发现多脏器病变，都需要考虑到结节性硬化症这个疾病的可能性。

如何诊断结节性硬化症？

目前结节性硬化症的诊断包括临床诊断和基因诊断。临床诊断要求患者需符合足够的主要特征和次要特征，这些特征涵盖临床表现和影像学检查等。临床诊断标准的具体内容见图1（供家长们参考）。因为目前认为结节性硬化症主要是TSC1或TSC2基因变异所致，所以基因检测发现患者存在致病性明确的TSC1或TSC2基因变异即可基因诊断。现在已有新生儿期基因筛查帮助我们及早发现结节性硬化症的孩子，从而能及早干预，为孩子争取到更佳的预后，获得更高的生命质量。约75%-90%的结节性硬化症患者可查到明确的TSC1或TSC2致病性基因变异。若家系中发现致病性TSC1或TSC2基因变异，强烈建议家系中其他成员去遗传病专科门诊进行遗传咨询，必要时进行该基因变异的检测。

备注：结节性硬化症的临床诊断标准（修改自2021年结节性硬化症诊断标准的国际专家共识）。确诊需符合2个主要标准或1个主要标准加2个次要标准（注：若患者仅有LAM和血管平滑肌脂肪瘤，而无其他特征表现，不算符合满足2个主要标准的确诊条件）。疑诊需符合1个主要标准或≥2个次要标准。

图1 原创版权图片，不授权转载

结节性硬化症的产前诊断和遗传咨询知多少？

结节性硬化症是一种常染色体显性遗传病，如果父母中有一人患病，理论上子女患病的概率是50%；如果父母都为结节性硬化症患者，理论上子女患病的概率为75%。此外，我们需要注意一些特殊遗传学情况，如受精卵在发育过程中自己发生了基因变异，导致父母均正常的情况下，孩子存在新发的TSC1或TSC2基因致病性变异，从而孩子成为结节性硬化症患者；或者父、母任何一方存在生殖细胞嵌合的TSC1或TSC2基因致病性变异，其父母的外周组织细胞DNA检测不能发现变异，而可能由于形成受精卵的精子或者卵子存在变异而导致孩子患病。

如果父母有意愿进行遗传咨询和产前诊断，建议在计划生孩子时就去有产前诊断资质的医院进行相关咨询和检查。目前结节性硬化症的遗传咨询和产前诊断主要包括：1、常规的定期行孕期超声，主要通过发现心脏横纹肌瘤来提示患儿可能患结节性硬化症；2、产前基因检测，比如在怀孕12周以后，通过绒毛组织或者羊水来做胎儿基因测序，若发现TSC1或TSC2基因的明确致病性变异，可明确诊断。诊断之后，根据父母的意愿选择是否继续妊娠保留这个胎儿。

如何治疗结节性硬化症？

目前针对此病还没有根治性治疗，但是目前治疗还是有很多进展。需要强调的是结节性硬化症在整个病程中可能累及多个器官系统，无论儿童和成人患者，一旦诊断结节性硬化症，均建议由熟悉结节性硬化症的医生进行综合评估，制定长期的随访治疗策略，争取尽早识别可治疗的临床表现，采用针对性的综合治疗，并且提供预期指导（例如对于结节性硬化症儿童患者，医生不仅要治疗当前的癫痫发作等，还要提醒家长长期随访，注意监测肾脏和呼吸系统等）和遗传咨询。主要的治疗手段包括：1、针对机制的治疗，mTOR通路抑制剂依维莫司已被FDA批准用于治疗进行性室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤，有良好效果，近期已获批用于药物难治性癫痫的治疗；2、对症治疗，如针对癫痫，予以抗癫痫发作药物治疗（如氨己烯酸，在治疗结节性硬化症患者的婴儿痉挛特别有效，但此药可能出现视野缩小的不良反应）、手术治疗（药物控制不好的癫痫发作，如能确定主要的责任病灶，可通过致痫病灶切除手术来控制或者减少癫痫发作）、神经调控治疗（如通过迷走神经刺激治疗减少癫痫发作）。更加精准有效的治疗，包括基因治疗也在研究中。

虽然部分结节性硬化症的患儿病情严重，有致残甚至致死的风险，但是也有部分结节性硬化症的孩子，如果能早期发现，积极正确的长期治疗和综合管理，取得不错的疗效，智力运动发育正常，可以完全正常生活、上学、结婚生子。