免疫治疗时代，癌症患者的治疗何去何从？

丨作者：王亮
丨单位：首都医科大学附属北京同仁医院 血液内科 淋巴瘤诊疗中心

65岁的张阿姨因“鼻塞5年、周身多发皮肤溃烂1年”于2018年确诊为“结外NK/T细胞淋巴瘤（IV期）”，IV期意味着肿瘤晚期，往往预后不好。

张阿姨在采用P-GEMOX方案（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）化疗6程后取得暂时完全缓解，但仅半年后再次复发，同时伴有反复高热，根据我们既往经验，如果没有新的治疗方案出现，她的生存期可能超不过半年。

像张阿姨得的这种结外NK/T细胞淋巴瘤，是一种与EB病毒感染密切相关的恶性淋巴瘤，好发于东亚及南美等国家，而欧美地区少见。我国是全球结外NK/T细胞淋巴瘤患病数最高的国家，每年新增患者6000余例。近8成结外NK/T细胞淋巴瘤发病部位为鼻腔、鼻咽、口咽等上呼吸消化道，且多数为早期患者。目前针对早期患者，推荐治疗为放疗基础上联合化疗（以培门冬酶为基础），治愈率可达80%。然而，对于非上呼吸消化道发病、晚期、复发难治的结外NK/T细胞淋巴瘤患者而言，预后极不乐观，总生存期不足2年。

免疫治疗的及时出现，为该此类患者带来了新的曙光。

张阿姨无疑是幸运的，在复发的情况下，遇见了新的治疗方案——CHOPL（环磷酰胺、长春地辛+阿霉素+强的松+培门冬酶）联合PD-1单抗（一种新型的免疫疗法），她的病情再次得到完全缓解。

为了避免局部复发，张阿姨后续采用PD-1单抗同步放疗（对鼻部病灶进行了巩固放疗）。鉴于患者为晚期，且有复发史，为最大程度延长疾病缓解时间，我们在放疗后继续予以PD-1单抗维持治疗，目前张阿姨已经无病状态生存2年余。从这个成功的案例中，大家可以看到，PD-1单抗对张阿姨的病情起到了重要作用。

那么，到底什么是免疫治疗？

免疫疗法的出现，会对结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗产生怎样的影响呢？

自从2013年免疫治疗被Science杂志评为年度十大科技突破之一后，靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗便如雨后春笋般地出现在多种癌症患者的各线治疗中。迄今为止，全球有2000多项临床研究正在积极探索癌症免疫治疗的最佳人群、最佳用药时机和最佳组合。

从作用机制来讲，靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法就是利用人体自身的免疫系统来攻击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1这个信号通路，进而解除其对T细胞的抑制作用，促进其对癌症细胞的杀伤作用。换句话说，好比是癌症细胞失去了护身符，或者是T细胞被松开了刹车，使得癌症细胞受到T细胞的免疫攻击而死亡。

我们研究团队于2016年揭示了EB病毒促使结外NK/T细胞淋巴瘤表达PD-L1的分子机制，为免疫治疗的应用奠定了理论基础[1]。2019年国内首个前瞻性临床试验ORIENT-4公布数据：信迪利单抗（PD-1单抗）单药治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤取得67.9%的有效率，2年总生存率达78.6%，与历史数据相比，显著改善了复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤的预后。然而，信迪利单抗单药治疗完全缓解率很低，不足15%，对于侵袭性强的恶性淋巴瘤而言，完全缓解是获得长期生存的前提，因此需要采用联合用药策略。

靶向PD-1的免疫治疗能否取得持久的深度缓解取决于肿瘤浸润T细胞的活性，而受特殊的肿瘤微环境影响，多数T细胞处于耗竭状态。基础研究表明，表观遗传学调控药物（如去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物）可通过逆转T细胞的耗竭状态和上调肿瘤细胞表面PD-L1表达而增强免疫治疗的效果。

2020年美国血液学年会上公布了一项前瞻性临床试验（SCENT）结果：信迪利单抗联合西达本胺（一种去乙酰化酶抑制剂）治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤可以取得44.4%的完全缓解率，且疗效持续时间较单药显著延长。因此，表观遗传学调控与免疫治疗的结合将成为复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤的基石。

免疫治疗在复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤中的成功，势必会推动其在初治结外NK/T细胞淋巴瘤中的研究，尤其是初治进展期患者，但如何有机地将PD-1单抗与传统的化疗结合起来才是关键。

最近，前瞻性研究表明，传统的P-GEMOX方案联合PD-1单抗在初治进展期结外NK/T细胞淋巴瘤中高度有效，且毒性无显著增加[2]，因此开创了免疫联合化疗治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的先河，但这仅仅是一个开端，更多的方案值得继续深入探索，尤其是基于培门冬酶（治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的关键化疗药物）与PD-1单抗的联合策略。虽然早期结外NK/T细胞淋巴瘤可以取得80%的治愈率，但根据最新的NRI预后评分模型，早期高危患者5年总生存率仅为50%左右，仍有很大提升的空间，因此在放疗的基础上联合免疫治疗是否能够进一步改善早期高危结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，成为目前研究的另一个热点。

基础研究表明，放疗通过物理性损伤肿瘤组织，使其释放出更多的肿瘤相关抗原，可供T细胞识别与杀伤，因此理论上来说，可与PD-1单抗起到良好的协同作用。近期国内外有前瞻性研究设计采用培门冬酶联合PD-1单抗进行诱导治疗，序贯PD-1单抗的同步放化疗，并对放疗后可疑存在微小残留病灶（如血浆EB病毒-DNA阳性）者进行PD-1单抗的维持治疗。这项研究的成功开展将为早期高危结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗开创新的模式。

总之，免疫治疗正以迅雷不及掩耳之势渗透至癌症治疗领域的各个阶段，甚至在慢性病毒感染群体中亦有意想不到的疗效。基于免疫治疗的联合用药策略将是结外NK/T细胞淋巴瘤未来数年的研究热点，但免疫治疗的特殊毒性不容忽视，必须对患者实施全程化管理才能使像张阿姨这样的患者成为免疫治疗的最大受益者。

【参考文献】[1] Bi XW, Wang H, Zhang WW, Wang JH, Liu WJ, Xia ZJ, Huang HQ, Jiang WQ, Zhang YJ, Wang L: PD-L1 is upregulated by EBV-driven LMP1 through NF-kappaB pathway and correlates with poor prognosis in natural killer/T-cell lymphoma. J Hematol Oncol 2016, 9(1):109.
[2] Cai, J., Liu, P., Huang, H. et al. Combination of anti-PD-1 antibody with P-GEMOX as a potentially effective immunochemotherapy for advanced natural killer/T cell lymphoma. Sig Transduct Target Ther. 5, 289 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00331-3作者简介：

王亮

首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任医师，学术带头人（主持科室工作）。毕业于北京协和医学院，医学博士，入选2020年度“北京市医管局青苗计划”；入选2020年度“同仁医院青年杰出人才”计划；荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”；中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员；中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员；擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治；主持国家自然科学基金等多项课题，发表SCI 40余篇，累计影响因子>200分。