mRNA技术领域再现大宗交易，国内创新药企入局新冠疫苗研发

新冠疫情让mRNA技术站上风口，国内创新药企云顶新耀32亿元入局mRNA疫苗研发引发关注。这是否能代表未来疫苗发展方向？

撰文/记者 刘大珩 编辑/刘昭

新媒体编辑/房永珍

新冠疫情让mRNA技术站上了风口，目前该领域再现大宗交易。9月13日，中国创新药企云顶新耀（Everest Medicines）宣布，与加拿大生物技术公司Providence Therapeutics（以下简称“Providence”）分别达成两项最终协议。

根据云顶新耀披露的信息，第一项协议是关于在大中华区、东南亚、巴基斯坦等亚洲新兴市场获得Providence公司的mRNA新冠候选疫苗的授权许可；第二项协议是关于建立广泛的战略合作伙伴关系，利用Providence公司领先的mRNA技术平台在全球开发mRNA产品。在新冠疫苗方面，云顶新耀将向Providence公司以现金形式支付5千万美元预付款及其他特许权费用。在合作产品、其它产品和mRNA技术平台方面，云顶新耀将以现金形式向Providence公司支付5千万美元预付款，未来还将以股票形式支付最高3亿美元的阶段性里程碑款项。本次交易总计5亿美元（约合32亿元）。

（图片来源/云顶新耀）

新冠疫情让mRNA疫苗进入大众视野

接种疫苗是预防传染性疾病的有效方式，随着疫苗的广泛使用，每年在全球范围内可以挽救无数的生命。常规的如灭活、减毒和亚单位疫苗都可以针对各种危险的疾病提供保护。

新冠肺炎疫情的爆发，让一种新型疫苗——mRNA疫苗进行了大众视野。mRNA（Messenger RNA）即信使RNA，是由DNA的一条链作为模板转录而来的，是一类携带遗传信息的、能指导蛋白质合成的单链RNA。mRNA疫苗是将编码疾病特异性抗原的mRNA引入体内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发人体免疫应答。通常可根据不同疾病构建特异性抗原的mRNA序列，由新型脂质纳米载体颗粒包裹运送至细胞内，再利用人体核糖体翻译mRNA序列，产生疾病的抗原蛋白，分泌后被自身免疫系统识别产生免疫反应，从而达到预防疾病的作用。

▲mRNA疫苗的工作机制（图片来源/CDC）

随着医学的发展，尤其是在过去的十几年中，重大的技术创新和研究投资使mRNA成为疫苗开发和蛋白质替代疗法中最有希望的治疗工具。

mRNA疫苗相比传统疫苗具有优势

据国家卫生健康委员会官网数据，截止到2021年9月14日，全国累计接种新冠病毒疫苗215693.8万剂次。目前我国有4款新冠疫苗获批有条件上市，1款疫苗获批紧急使用。我们在平常普遍接种的疫苗是灭活疫苗，其技术成熟、稳定性好，已得到广泛认可。但不可否认的是，灭活疫苗也存在活性不足、生产周期长、载体转化率低等问题。

尽管在大多数情况下mRNA疫苗并不常见，但mRNA疫苗绝不是新型未知技术，mRNA疫苗可以在实验室里利用现成的材料进行开发。这意味着这一过程可以标准化和规模化，使疫苗的开发比传统的疫苗制造方法更快。

由于mRNA疫苗不依赖细胞扩增，因此，其检测、质量控制相较简便；其次，由于节省了细胞培养、扩增的时间，大大提高疫苗产能，也提高了疫苗生产的速度。同时，mRNA疫苗可以精准表达抗原，激活“体液+T细胞”的双重免疫机制，免疫原性强，不需要佐剂。

弱毒疫苗、灭活疫苗等传统疫苗一般都是通过载体转化，免疫效率低下。有研究发现，弱毒疫苗还可能存在毒性残留，从而导致二次感染的风险。而mRNA疫苗作为新型疫苗，可通过特定途径激活机体免疫机制，从而达到快速免疫的效果，与传统疫苗相比更加安全和高效。

此外，mRNA疫苗的接种方式多样，选择合适的mRNA疫苗接种途径将有助于提高疫苗的转化率。在未来，mRNA疫苗必将成为人类疾病防治等领域中一类不可缺少的生物制品，有广阔的应用前景。

（图片来源/视觉中国）

除了应用于病毒的防控以外，mRNA疫苗在细菌、寄生虫、肿瘤等多种疾病的防控方面也能起到至关重要的作用。

国内外药企争相布局mRNA疫苗

虽然在2020年前，mRNA疫苗还没有走进广大群众的视线，但许多科学家还是给了mRNA技术超高的评价。在疫情暴发初期，有许多科学家预计，mRNA技术将颠覆疫苗行业，甚至将为整个生物科技领域带来巨大变革。

如今梦想正在变为现实，目前国内外药企都在对mRNA疫苗研发发起冲击，并已取得历史性突破，而mRNA技术在其它领域的应用也成为了中国创新药企争相布局的焦点。此次云顶新耀入局mRNA疫苗，并计划在中国建设mRNA疫苗工厂，标志着mRNA新冠疫苗赛道迎来了实力强劲的新选手。

同时，据财新网报道，国家药监局对复兴集团与德国BioNTech共同研发的mRNA新冠疫苗“复必泰”的审定工作已经基本完成，专家评审已经通过，目前正在加紧进行行政审批阶段。有知情人士表示，未来复必泰在国内很可能会作为已接种灭活疫苗人群后续加强针使用。

另据中国生物在服贸会上的介绍，该公司也在加速两款新一代疫苗的研发，包括一款重组蛋白疫苗和一款mRNA疫苗。重组蛋白疫苗已经完成了一期和二期临床，有望在今年年底上市；拥有自主知识产权的mRNA变异株新冠疫苗也在研发中，目前正在完善mRNA平台建设和大规模生产车间布局，预计要等到明年上市。

▲2021年9月5日，国药集团中国生物在服贸会展台上展出的mRNA变异株新冠疫苗（图片来源/视觉中国）

早在2020年年初，我国就已经部署了新冠疫苗研发的5条技术路线，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、减毒病毒载体疫苗和核酸疫苗，在核酸疫苗中就包括了mRNA疫苗。在2021全国疫苗与健康大会上，高福院士呼吁“大家要关注mRNA疫苗，它给人类提供了无限的思考”。

如今核酸疫苗（包括DNA疫苗和mRNA疫苗）已可用于传染病、肿瘤以及哮喘等方面，在新冠疫情肆虐全球的情况下，mRNA疫苗可能作为排头兵发挥作用。

考虑在中国建立疫苗生产基地

新冠疫情加速了mRNA技术发展，更改变了世界疫苗产业格局，也成就了像BioNTech、Moderna这样的新锐生物医药公司的异军突起。

Providence是加拿大一家聚焦mRNA药物和疫苗开发的生物技术公司，其主要的mRNA新冠候选疫苗PTX-COVID19-B目前正处于2期临床试验阶段，结果显示了该疫苗总体上的安全性和良好的耐受性。

S蛋白假病毒中和抗体实验显示，接种PTX-COVID9-B受试者的血清对SARS-CoV-2 (G614)毒株具有高水平的中和抗体滴度。所有受试者在第一次接种后均产生了中和抗体，第二次接种后抗体水平增加了10倍以上。PTX-COVID19-B疫苗接种者对原始毒株以及Alpha、Beta和Delta（德尔塔毒株）等需要关注的变异株具有高水平的血清中和抗体滴度，相比现有批准的mRNA疫苗表现更为优异。

云顶新耀是一家专注于创新药开发及商业化的生物制药公司，致力于满足亚洲新兴市场尚未满足的医疗需求。目前云顶新耀已打造了8款有潜力成为全球同类首创或者同类最佳的药物组合，其中大部分已经处于临床试验后期阶段。公司的治疗领域包括肿瘤、自身免疫性疾病、心肾疾病和感染性疾病。

根据云顶新耀和Providence达成的协议，Providence将会把当前和未来制造工艺的全部技术转让给云顶新耀。据第一财经报道，云顶新耀CEO薄科瑞博士（Kerry Blanchard）表示，公司考虑在中国建造疫苗生产基地，计划在年底前在浙江省东部建成一座年产能达数亿剂的生产工厂。他还表示，建立生产线的时间表取决于该公司与Providence何时完成技术转让。

mRNA疫苗还有亟待解决的问题

尽管mRNA疫苗给我们带来了不小的惊喜，但mRNA疫苗的研发和应用并非一路顺畅，仍然存在诸多难点。而且新冠mRNA疫苗作为一款人用疫苗，就目前反馈情况来看，副作用还是较大，且行业内存在对其技术线路的安全性争议。

从mRNA疫苗的生产阶段来看，首先DNA需要经由mRNA转译为蛋白质。事实上，mRNA中只有部分片段会成为组成蛋白质的序列，其余部分则控制调节蛋白质的转译效率和结构。所以mRNA序列是疫苗研发中的重点，也是行业内竞争的核心。除了含有抗原蛋白编码外，序列其他部分也直接影响mRNA疫苗的质量。

其次，mRNA以内含体的形式进入细胞质后，需要打破内含体包膜，释放mRNA。所以需要“安全护送”mRNA。来自匈牙利的科学家卡塔琳·卡里科早前已经发现合成的mRNA很容易受到人体自然防御的影响。换句话说，合成mRNA可能会在抵达靶细胞之前就被破坏了。

更不幸的情况是，由此产生的生物破坏可能触发免疫反应，这使得mRNA疗法给某些患者带来健康风险。因此，对于mRNA疫苗的研发来说，序列结构和疫苗递送系统至关重要，时至今日仍可能掣肘mRNA的应用。

▲部分公司新冠疫苗储存条件（资料来源/各公司官网，纽约时报、阿联酋通讯社等，中信证券研究部）

注：数据截止至2021年09月05日

除此之外，诸多业内人员也提到，严格的存储条件使其不便于储存和配送，在应用上出现困难。实验室中大多数mRNA疫苗纳米脂质体（LNP）在4℃下可保持数天稳定，但随后会出现尺寸增大和生物活性逐渐丧失等情况，导致其难以发挥实效。目前面世的mRNA疫苗运输储存条件通常都极为苛刻。

简单地说，研发新冠mRNA疫苗的初衷是希望规避传统疫苗的缺点，提高疫苗供应的产能，借助mRNA技术加速推动全球疫苗产业发展，它代表着未来疫苗产业的发展方向。但在没有解决mRNA疫苗研发和应用的复杂问题前，mRNA疫苗还需要一段时间，才能真正成为疫苗界的排头兵。

参考文献：

1.mRNA新冠疫苗“复必泰”通过专业评审 财新网
https://www.caixin.com/2021-07-14/101740353.html

2.云顶新耀入局mRNA疫苗 拟建中国工厂计划产能数亿剂 第一财经
https://www.yicai.com/news/101173249.html

3.新冠病毒疫苗接种情况 国家卫生健康委员会官网
http://www.nhc.gov.cn/jkj/s7915/202109/db13ecdcd1e74b66972d86c270491039.shtml

4.梅斯早读｜国产mRNA新冠疫苗，仍然在路上，艰难前行 梅斯医学
MedScihttps://view.inews.qq.com/media/5579092?tbkt=H&uid=

5.5条技术路线一起做，4款疫苗已上市，我国新冠疫苗研发取得哪些进展 光明网
https://m.gmw.cn/2021-09/14/content_1302577067.htm

6.郭飞飞, 魏茹楠, 沈思佳,等. 新型冠状病毒肺炎防控中的热点和难点问题[J]. 中华临床感染病杂志, 2021, 14(01):1-6.

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