首例猪肾移植人体，迈出异种移植的一大步

近日，异种器官移植技术取得了重大突破。美国纽约大学朗格尼医学中心的科研人员将猪的肾脏移植到一名出现肾衰竭症状的脑死亡患者身上。在随后50多小时的观察时间里，这枚移植的肾脏工作良好，未出现免疫排斥反应，患者体内各项指标也转为正常。

这次实验的成功，再一次点燃了大众对异种移植的关注。

异种移植

异种移植（xenotransplantation），是指将一个物种的组织器官移植到另一个物种的体内。

在人类早期的各个文明中，就已经有将动物的器官“移植”给人类的想法，比如古埃及神话中的斯芬克斯（狮身人面）、中国神话中的女娲（人面蛇神）等。在古代印度的神话中，湿婆神不小心砍掉了自己儿子犍尼萨的头，为了复活自己的儿子，他砍下了一头大象的脑袋，“移植”到自己儿子的身体上，成功复活了自己的儿子，这就是印度神话中的象头神。

（印度神话中的象头神，传说湿婆神为了弥补自己不小心错砍了他的脑袋，要求众神必须无条件满足象头神的一切要求，因此象头神很灵验，在印度群众中有大量信众）

从17世纪开始，医学家就试图通过异种移植来治疗患者的疾病。

最初欧洲的医学家给患者输注动物的血液，以治疗患者的精神疾病，但是患者通常在一天内就因为剧烈的免疫排斥反应去世。

1893年，英国医生沃森·威廉姆斯将羊的胰腺碎片移植到一名患有糖尿病的病危患者体内，尽管羊胰腺分泌的胰岛素缓解了患者的症状，但3天后患者还是因为免疫排斥反应去世。

上个世纪二十年代，俄国医学家甫洛诺夫为了让人重返青春，将猴子的睾丸切片缝入人类的阴囊。虽然患者很幸运，没有因此丧命，但1-2年后，这些植入的猴子睾丸也因为纤维化而失效。

1963-1964年，美国移植外科专家托马斯·斯塔泽医生为多名患者移植了狒狒的心脏，患者在存活了19-98天之后因为免疫排斥反应去世。

对于异种移植，移植排斥一直是一道无法攻克的难关。

免疫排斥反应

人体的免疫系统是保护我们免受外界有害物质侵袭的屏障。当外来物侵入人体后，免疫系统会识别这些外来有害物，并通过各种手段将它们消灭。移植到人体内的器官，在免疫系统看来，同样是外来有害物质，因此免疫会想方设法除掉它们。

器官移植免疫排斥分为两种：宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应。通常我们所说的免疫排斥反应是指宿主抗移植物反应，也是临床移植工作中最常见的问题。

当移植器官进入人体后，植入器官细胞表面的抗原就会被人体的免疫系统识别。抗原是细胞表面一类特殊的糖蛋白，是细胞的“身份证明”，不同人之间、不同物种之间，细胞表面的抗原都不相同，物种差异越大，抗原之间的区别越明显，引起的免疫排斥反应也越强烈。

根据排斥反应发生的时间，宿主抗移植物反应通常分为三类：

（一）超急性排斥。超级性排斥反应一般在移植后24小时发生。免疫系统会快速反应，体内存在的抗体会攻击移植器官，最终导致移植器官严重的局部缺血及坏死。超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。

（二）急性排斥。急性排斥是排斥反应中最常见的一种类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速。细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T细胞和CD8+TC细胞是主要的效应细胞。大多数急性排斥可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。

（三）慢性排斥。慢性排斥一般在器官移植后数月至数年发生，主要特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使血管腔变窄，并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致上述组织病理变化的主要原因。目前对慢性排斥尚无理想的治疗措施。

由于异种之间差异巨大，因此异种移植往往在前两个阶段就会失败。

实验意义

家猪，由于产仔率高、生长速度快、器官大小与人类器官相近等因素，是人类器官的理想供体，可以为人类带来“取之不竭”的移植器官，从而缓解同种异体供体器官日益短缺的问题。但如何克服异种移植时的强烈免疫排斥，是科学家必须要解决的一个难点。

(猪能为人类提供的器官）

在猪的肾脏中有大量α-半乳糖苷（α-gal）抗原存在。α-gal抗原是一种天然的异种抗原，广泛存在于非灵长类哺乳动物中（也存在于狐猴、新世纪猴中），在猿类和人类体内没有存在。前期的研究提示，α-gal抗原是引起异种移植超急性排斥的重要原因，人血浆中天然存在的抗体可识α-gal。α-gal是由α-1,3-半乳糖苷转移酶（GGTA1）催化合成的。2002年，科学家戴一凡教授研究出了敲除 GGTA1 的杂合猪，随后科学家们利用杂合猪研发出了敲除GGTA1的纯合小猪，从而避免了异种移植时的超急性反应。

除了排斥反应以外，猪体内还有一种内源逆转录病毒，这种病毒对人体是致命的。2017年乔治·邱奇和杨璐菡等科学家通过基因技术敲除了猪基因组中的内源逆转录病毒（PERV）序列，并克隆出多只PERV失活小猪，从而解决了该问题。

为了更好的防止免疫排斥，科学家还给猪体内敲入人源CD46等基因。

2018年，德国慕尼黑大学科学家将经过基因改造的猪心脏移植给狒狒，移植到狒狒体内的猪心成功保持完整功能地跳动了195天。

在经过多年的实验室研究之后，科学家和医学家们决定向（亚）临床进军。

在此次实验中，医学家采用了经过基因改造敲除了α-gal的猪作为供体，避免了引发宿主免疫系统的超急性排斥，猪肾在宿主身上成功工作了50多个小时。该实验成功证明了去除α-gal可以避免人体免疫系统的超急性排斥。

当然，此次实验的成功并不能表明我们已经实现了异种移植的梦想。α-gal只是引起超急性排斥的原因，但并非是引起急性排斥和慢性排斥反应的原因。科学家在移植成功54小时之后便主动结束了此次实验，未能观察到远期效果（相信此次实验者也知道如不及时终止观察，随着时间的推移，移植的肾脏大概率也会坏死），因此，在实现异种移植的道路上，我们只是迈出了成功的一小步，接下来，还有很长的路要走。

作者丨张远超 主治医生

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