一针“清零”癌细胞？CAR-T细胞疗法为何这么牛？

近年来，CAR-T细胞疗法相关的研究飞速发展，已成为肿瘤(尤其是血液瘤)治疗领域最为瞩目的创新疗法。在针对血液肿瘤的成功案例的鼓舞之下，利用CAR-T技术治疗实体瘤也在巨大的挑战中稳步前行，CAR-T细胞疗法的研发和应用越来越受到生物医药产业领域的青睐。

我国CAR-T技术研究处于世界领先地位，主要表现在研究项目数在世界各国名列前茅，是居美国之后的世界第二大进行CAR-T细胞疗法临床研究的国家，同时产品注册上市的步伐也明显加快。目前，我国已有两款产品获批上市：一是阿基仑赛注射液于2021年6月22日正式获得批准，成为国内首款上市的CAR-T细胞疗法产品；二是药明巨诺瑞基奥仑赛注射液于2021年9月3日在国内获批上市。这两款产品的获批，为既往接受两种或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者带来福音。

那么，什么是CAR-T细胞？何为CAR-T细胞疗法呢？

治疗肿瘤的“第五大疗法”

CAR-T细胞英文名为chimeric antigen receptor T cells，由嵌合抗原受体（CAR）与T细胞组成。嵌合抗原受体是由抗肿瘤细胞表面特定蛋白质（抗原）单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）形成的胞外结合区、胞外铰链区、跨膜区和胞内信号转导区组成。CAR是一种蛋白质受体，当它与T细胞结合后，可使T细胞识别特异的肿瘤细胞，进而攻击并杀死肿瘤细胞。

CAR-T细胞疗法是指将经过设计的CAR-T细胞在实验室培养扩增到一定数量（数十亿之多）后，将其注入患者体内。注入患者体内的CAR-T细胞还会继续增殖，但主要是识别并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法是继手术、化疗、放疗和靶向疗法后出现的一种新型疗法，被称为治疗肿瘤的“第五大疗法”，有望在肿瘤治疗上发挥更大的作用。

拥有“定位导航装置”的“超级战士”

众所周知，T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“卫士”，能够抵御和消灭“敌人”，如感染的病原体、肿瘤、外来异物等。

CAR-T细胞治疗就是技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞。这个“超级战士”可以利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

CAR-T细胞治疗大约需要5周，具体环节如下：

1.适应证评估：评估患者是否符合CAR-T细胞治疗的适应证。

2.分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤患者血液中分离出单个核细胞，进一步纯化T细胞。

3.改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。

4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个患者需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。

5.CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到患者体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。

6.监控反应：严密监护患者身体反应，尤其是细胞输入体内后1~2周内可能发生剧烈不良反应。

7.疗效评估：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。

五大优点“所向披靡”

1.安全性高：CAR-T细胞治疗采用的是患者自体来源的细胞回输技术，避免了移植物抗宿主病等疾病。

2.靶向性强：CAR-T细胞治疗技术的精髓就是为T细胞装上“精确导航系统”，对肿瘤细胞进行靶向“定点清除”，成功避免了对正常组织和细胞的伤害。

3.临床效果好：CAR-T细胞治疗技术除了靶向性强之外，还实现了T细胞体内增殖以及长期存活，并能形成中枢记忆T细胞。嵌合抗原受体中包含的肿瘤相关抗原单链抗体、细胞激活信号以及共刺激信号，为T细胞精确有效杀伤作用提供了强有力的支持。

4.副作用小：CAR-T细胞治疗出现的低烧、乏力等症状，完全可控。整个治疗过程只需抽血与回输，几乎无创，对患者正常生活影响很小。

5.适用范围广：适用的肿瘤包括肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、急慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等；适用于肿瘤已经转移、对放化疗副作用较大、手术及放化疗后复发的患者等。

机遇和挑战并存

随着生命科学与医学，特别是基础免疫学、基因工程、基因编辑和合成生物学的快速发展，以及在血液肿瘤治疗中获得的巨大成功，CAR-T细胞治疗技术已经成为近年来最引人注目的领域之一，世界各大医药巨头纷纷布局。我国对细胞治疗产业的发展也非常重视，先后出台多种政策来推动这一领域的研究和相关临床产业健康有序发展，这些都给CAR-T细胞治疗产业带来千载难逢的机遇。

尽管CAR-T细胞疗法已经在血液肿瘤治疗中取得良好效果，在实体肿瘤乃至许多慢性疾病中，亦可能蕴藏着广阔的应用前景，但同时也存在一些问题，面临许多挑战。如：CAR-T细胞对设计之外的额外靶点发生作用，引起对正常组织的自身免疫反应所产生的脱靶效应；CAR-T细胞注入，导致体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1等迅速大量产生，形成急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭所引起的细胞因子风暴；一段外源DNA片段的插入，可能会破坏其原有的结构，从而导致插入突变，带来致瘤风险等。

总之，科技的进步、肿瘤治疗市场的巨大需求，将推动CAR-T细胞疗法快速发展。相信不久的将来，随着更多基础与临床前研究和临床试验的经验积累，通过技术和方法改进与创新，CAR-T细胞疗法会有一个光辉的明天。

作者：药葫芦娃医药生物科普小组