大样本随机双盲试验，如何为新药把关？

撰文/记者 赵天宇

采访专家

张兰（首都医科大学宣武医院药学部主任、国家药物临床试验机构副主任）

随着确诊人数不断减少、治愈人数不断增加，进入二月下旬，新冠肺炎疫情已经到了攻坚阶段。包括瑞德西韦在内，多种潜在有效药物和治疗方法都已陆续开展临床试验。其实，近两周来有关新冠肺炎的临床试验数量激增，总数已经突破250项，也引起了社会各界的广泛关注。

实际上，一种新药能不能用于临床投入市场，有一套完整的评价体系，大样本随机双盲分组对照临床试验，已被公认为评估药物疗效的金标准，也是西医临床试验体系中最重要的准则。以科学的数据和分析判断药物真正效果，追求严谨、摆脱认知偏差，同样是抗击疫情当中，行之有效的方法和手段。

准确药效需科学数据支撑

中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网显示，截至2月26日12时，新型冠状病毒肺炎临床研究项目共250项，除了瑞德西韦，特力阿扎维林、磷酸氯喹片等多种药物的双盲试验也在同步进行当中。

两百多项临床试验扎堆，让外界颇为担心：病人样本数量是否足够？如果病人样本量明显不够，又怎么能获得扎实可靠的结论？新冠临床试验会不会出现 “一地鸡毛”的尴尬局面？

缺乏严谨科学的试验数据，对于药品疗效而言“有百害而无一利”。不久前被误读为能“预防”新冠病毒、导致公众连夜排队购买的双黄连口服液，既没有进行相对严谨的双盲试验，也没有科学的数据基础，这引发了学术界诸多质疑。

实际上，世界卫生组织（WHO）一直在反复强调，迄今为止，新冠肺炎没有特殊疗法，也没有特效药；钟南山院士在发布会上对于一些潜在特效药也曾经明确表态“虽然值得探讨，但依然够不上特效药”。

但令人疑惑的是，一些潜在药物已经被获批“转正”，并被一些人认成“特效药”。2月16日，浙江海正药业发布公告称，其生产的抗病毒药物法匹拉韦片正式获批上市。但实际上，法匹拉韦是仿制药，在使用说明上，依然是“用于成人新型或复发流感治疗”，和新冠肺炎没有直接关系。

对此，首都医科大学宣武医院药学部主任、国家药物临床试验机构副主任张兰强调，目前所有新冠肺炎的治疗药物都只能被称作“潜在有效药物”，在临床试验结果未揭晓之前，任何对药效下结论的行为都是不科学的。她坦言，在没有准确数据的支撑下，对药效的猜测是不理性的：“普通公众在期待特效药问世的同时，也应该保持正确的理解与科学的认识。”

▲双盲试验示意图（图片来源/Verywell网站）

随机双盲大样本试验

什么才是真正科学、理性的思辨方式？《自私的基因》一书作者道金斯认为，它是随机双盲大样本试验。

张兰教授用“更客观、更准确、更科学、更严谨”这十二个字，来评价双盲试验。

她告诉记者，所谓双盲试验，就是指参与临床试验人员，包括研究者和患者在内，都不知道受试者服用的是试验药物，还是对照药物，真实的分组数据只有负责随机分组的统计人员在后台掌握。

“随机”就是参与试验的受试人员，根据统计人员给出的随机分组表，按照类似“抓阄”的方式，随机分成两组或者多组，一组服用试验药物，另一组服用阳性对照药或者服用安慰剂，可以很好地避免试验设计者在分组中掺杂主观意愿，影响试验公平性。

▲安慰剂效应示意图

“大样本”就是参与试验的人数很多。统计学的“大数原则”也强调，样本越大，统计结果越能稀释掉那些特例。况且病人对药物的反应存在个体差异，因此参与试验的人数越多，就越能逼近真实情况，得到的数据也就越准确。

不过，大样本也并非无限大，而是在特殊语境下的相对量。张兰表示，几千人参与的双盲试验，在临床试验当中数量不小；但放到整个患者群中却依然是个小数目，不可一概而论。

举个例子来说，某种新研发的药物A宣称自己对胃痛有效果，这时需要把100名胃病患者随机分为50人的两组，一组服用新药物A，另一组服用安慰剂B，但A与B的外观包装服用方式完全相同，不仅患者不清楚自己服用的是A还是B，医生也不了解。试验观察期结束后，进行揭盲，经过统计学数据分析，如果服用新药A的受试者普遍出现了症状缓解，才能真正证明A是有效的。

“在我国，从1990年代开始，几乎所有创新药在上市前，都需要进行双盲临床试验。但仿制药并不需要这个过程，进行开放的生物等效性临床试验即可。”张兰谈到，双盲试验一般是在II期或者Ⅲ期临床试验中进行，“I期临床试验主要是为了验证药物安全性和耐受性，II期和Ⅲ期才是验证有效性，有些新药I期效果很好，但II期或者Ⅲ期就失败了，因此双盲试验还是很有必要的。”

“人一定会有主观倾向，希望某种药是有效果的，特别是在新冠肺炎疫情的特殊时期，都希望特效药能够尽早问世。”张兰说，大样本随机双盲对照试验很好地规避了这些风险，杜绝了疗效不明显的药物或者虚假疗法。“从这个意义上来看，这既是保证临床试验结果科学可信的一套机制，也是激励科学研究自我优化和革新的一种推动剂。”

▲2月5日，瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授讲解项目内容（摄影/新华社记者程敏）

瑞德西韦能否提前“揭盲”

瑞德西韦让“双盲试验”再一次进入了公众视野。

据媒体报道显示，从2月6日开始，被人们寄予厚望的新药瑞德西韦，开始在武汉进行随机双盲对照试验，并向重症患者倾斜，按照2:1比例进行试验分组，即参加研究的病人，有66%的机会用上该药。

在治疗新冠肺炎特效药面世之前，潜在药品研发的一举一动都牵动着公众的心，尤其是被认为“最靠谱”的瑞德西韦。那么，瑞德西韦何时“揭盲”？有无提前“揭盲”的可能性？

张兰表示，每一种药物在进行双盲试验以前，都有详细的试验方案，并在国家药监局网站进行备案，已经确定了试验的方式和时间期限。公开资料显示，瑞德西韦规定的时间窗是28天。“现在还很难判定是否真的有效，一切要用数据说话。”

而此前根据生产厂商吉利德方面透露的信息，患者将接受为期10天的瑞德西韦静脉注射，按照正常流程，预计到四月初能够得到结果。■

TIPS-1

从“对照分组”到“随机双盲”

从大航海时代开始，坏血病就成为困扰水手乃至整个西方社会的恐怖疾症。

虽然今天我们都知道这是因为缺乏新鲜水果和维生素导致的，但在18世纪，由于医学水平有限，人们并不清楚坏血病的真正成因。

到了1747年，英国军舰上有一位医生林德，忽然灵机一动，想出一个“分组对照试验”的方法，把12位生病的海员分成6组，每组两人，分别让他们服用橘子、稀硫酸、海水等治疗坏血病，结果吃橘子的这一组海员痊愈，反复几次以后，依然是这样的结果，于是坏血病终于有了对症药——水果。

类似的对照试验还有放血疗法。放血疗法曾经在欧洲和北美风靡一时，这种“哪疼放哪血”的治疗方法，实际上加速了很多病患者的死亡。

1809年，苏格兰军医亚历山大·汉密尔顿开始认真研究放血疗法，他把366名患病的士兵平均分成3组，两组患者不放血，一组患者接受传统的放血疗法，结果是不放血的两组分别有2个和4个患者死亡，而接受放血疗法的那组35人死亡。

从坏血病到放血疗法，临床对照试验促进了现代医学的发展，也成为后来盲法试验的雏形，但由于主观因素的偏向和安慰剂效应，对照试验的数据往往并不准确。例如有些疾病无需吃药也能痊愈；有些疾病有安慰剂效应；有些疾病与医生的“治疗”方法有关，有些病人能从医生的用药和言语当中得到某些暗示……

在这种情况下，受试者分组或接受干预的情况需要被“隐瞒”，盲法试验，就是分组对照试验的升级版。

科学界很早就认识到了盲法的重要性，也可以粗略地把盲法理解为：在研究中，让研究者、试验参与人员、受试者、评价者等，不知道受试者所在的组别，或所接受的干预措施的方法。盲法试验最早在18世纪就开始了，后来逐渐成为医学界临床试验的标准之一。

TIPS-2

“随机双盲”源自华裔科学家

科学方法论认为，要对两个变量进行因果判断，必须保证一个变量改变的时候，其他变量完全不变。从这个角度来看，双盲试验比单盲试验更加科学，即把试验人员和参与试验者的双眼都“蒙”起来，排除所有变量的不确定性。

单盲试验能检验安慰剂的作用，而双盲试验不仅能检验安慰剂，还能排除因试验人员的期望所导致的试验误差。

值得一提的是，在医学领域，最早提出并开展双盲试验的是位华人科学家，他的名字叫李景均。

李景均被誉为“中国遗传之父”，在生物遗传学上有很高的造诣。1951年，他从中国辗转来到美国，并在匹兹堡大学任职，从事遗传学和生物统计学方面的研究。由于威妥玛拼音拼写的缘故，美国称呼他为CC。

上世纪50年代中期，美国25家退伍军人医院组成了一个评价癌症药物疗效团体，以搞清几种癌症化疗药物。在白血病和霍金森瘤的疗效试验中，CC被任命为该团体的生物统计学家。他提出要随机化分配病人，并遵循“双盲原则”。

在上世纪50年代，大规模的临床试验不仅数量少，相关经验也来自于抗生素类药物。CC的提议遭到了不少同行的强烈反对。他们认为，医生如果不知道给病人服用的是何种药物，既是“不科学的”，也是“荒谬不道德”的。

但李景均倔强的性格和对科学试验的执着让他坚持己见，毫不让步。

双方一直争执到了执委会会议上，幸运的是，当时美国国立卫生研究院的负责人在理解这两个原则的原理之后，坚定地支持了CC，并表示如果不采取双盲方法，他们将不提供任何资助。这下“反对派”终于闭了嘴。

后来十几年里，在多方的共同努力下，随机双盲终于被医学界认可，影响至今，成为西医临床试验体系中最重要的两条原则，并最终发展成为当今的“大样本多中心随机双盲分组对照试验”。

来源：2020年3月2日北京科技报《战“疫”》应急科普特刊

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