动物模型： 为人类以身试药

撰文/记者 李荔

采访专家

陈策实（中科院、云南省动物模型和人类疾病机理重点实验室主任、研究员，国家杰出青年科学基金获得者）

▲2017 年11月27日世界上首个体细胞克隆猴“中中”诞生； 12 月5 日第二个克隆猴“华华” 诞生，标志中国率先开启了以体细胞克隆猴作为实验动物模型的新时代（图片来源/ 新华社）

新冠肺炎疫情肆虐全国，人们每天紧绷神经，时刻关注着最新科学进展。

2月15日，在国务院联防联控机制举行的新闻发布会上，中国科学院党组成员、副秘书长、中国科学院院士周琪（中科院、云南省动物模型和人类疾病机理重点实验室学术委员会主任）称，新冠病毒动物模型研究非常重要，目前为止，有效的动物模型依然是灵长类，比如说猕猴。

周琪院士介绍说，在前期动物模型的造模和动物评价上，在灵长类动物里已经看到跟人相似的症状，包括病毒载量的变化和肺部CT影像的检验，这批模型已经通过验证，即将投入到药物的筛选和功能评价上。与此同时，在其他类型动物的开发上，多家研究机构依然在努力，希望能够快速拿出针对新型冠状病毒的药物和治疗手段的动物模型。

一时间，动物模型成了大众关切的热点。不少人也发出疑问：什么是动物模型？猕猴出现新冠肺炎症状是意味着猴子也染病了吗？为什么动物需要参与到药物投入临床前的功能评价中？动物能真正模拟人类疾病吗？一起来看专家的最新解读。

启用动物模型“试药”：

了解人类疾病最好的唯一途径

有句英文说得好：“Making and using a model can help you understand scientific ideas.”（制作和使用模型可以帮助你理解科学思想）。

在科学领域，“Model”有模型、模拟的意思。任何一项科学成果，在它的研究阶段，都会应用模型来模拟真实效果，然后根据模拟情况获得的反馈反复修改打磨，最终得到最佳“作品”。

在药物研发阶段，科学家通常会人为建造各种带病实验动物体，通过观测药物在这些动物身上的作用效果，来初步预测药物作用于人类的效果。

为什么需要动物来帮人类“试药”？中科院、云南省动物模型和人类疾病机理重点实验室主任陈策实表示，人类疾病的发生和发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，在时间和空间上都存在局限性，许多实验在伦理道义上和方法上也受到限制。

而借助于动物模型的间接研究，可以更方便、更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更有效地认识人类疾病的发生发展规律，找到防治措施。

“因此，可以说，在模式动物上真实模拟人类疾病的疾病模型，成为了解人类疾病最好的，甚至是唯一的途径。” 据陈策实介绍，动物疾病模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学(包括新药筛选)研究。动物模型一般分为两种类型，自发疾病模型和外源性致病疾病模型。

自发疾病模型是指动物本身具有某种基因缺陷或环境因素，导致疾病发生。外源性致病模型，是通过人为干预，将致病因素施加在动物身上，从而建立疾病模型。例如细菌、病毒注射导致的感染疾病，高脂饮食导致的肥胖，致癌剂处理导致的癌症等。除此之外，外源性疾病模型还包括通过给予手术处理（例如开颅、结扎、移植）、基因操作、杂交等。

这次针对新冠病毒的动物模型就属于外源性致病模型，即用新冠病毒感染猴子，然后去观察和研究患病动物症状和病理，以及给药后的效果。

目前的最新消息是，在前期动物模型的造模和动物评价上，在灵长类动物里已经看到跟人相似的新冠肺炎症状，包括病毒载量的变化和肺部CT影像的检验。

陈策实表示，这意味着我们可以用这些得病的猴子来测试各类候选的“特效药”：“好的动物模型会成为一个非常有用的‘试药’工具。”

▲目前已知，HIV-1源于黑猩猩身上的SIVcpz和大猩猩身上的HIVgor，而HIV-2则源于乌黑白眉身上的SIVsmm（图片来源/ CSH Perspect Biol， 冷泉港生物学展望）

每种疾病都需要一个合适的“模特”

如今，越来越多的动物为科学研究和人类的健康发展贡献了生命。比如做癌症研究会用到小鼠、器官移植会用到猪，做流感研究会用到雪貂，做肝炎研究会用到树鼩和鸭子等。

陈策实说，动物和人类都会患各种各样的病，而有些疾病具有同源性——即动物和人都会患，比如肿瘤。还有一些病毒则是跨物种的传播，比如艾滋病最早发现于黑猩猩，而后传染给人。有些病毒则是动物特有的，比如去年在中国流行的非洲猪瘟病毒，就主要感染猪，却不会传染到人。

一直以来，动物疾病模型被认为是从基础到临床的桥梁。上世纪80年代起，国外早已开始从事建立基因敲除动物模型的工作，用于新药研发。之后随着基因工程技术的日臻完善，人们可以使用转基因技术、基因打靶技术或基因重组技术手段进一步人为地修饰、改变或干预生物原有DNA遗传组成，从而得到更适合特定疾病研究的新品系实验动物。其中，由于灵长类动物在心脑血管、代谢、神经系统和药物代谢方面比小鼠更接近于人类，因此常用于人类神经系统研究和相关药物开发。

目前临床上使用比较多的模式动物有斑马鱼、线虫、果蝇、小鼠、大鼠、猕猴等。小鼠是医学研究中最重要的模式动物，许多疾病的动物模型都是小鼠模型。

此外，随着疾病机制研究的更加深入，某些疾病研究比如感染性疾病、心血管疾病和神经系统疾病等，更需要大型的模式动物，因此，一些进化地位高的模式动物也越来越受到科研人员的青睐，比如说狗、猪、树鼩以及非人灵长类猴等。

“目前由于还没有专门用于治疗新冠病毒肺炎的特效药，因此人们只能边摸索边研究。”陈策实说，每一种疾病都需要找到合适的“模特”。但新冠肺炎病毒是一个新病毒，有关它的动物模型以前还没有研究过。

因此目前科学家也一直在寻觅“最佳”的动物模型。什么药物可能有效，服用多少剂量安全，这些都需要依靠动物模型来得出结论。找到一个好的动物模型，可以真正帮助人们寻找到合适的防治方法。

▲2018年，世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪能精准模拟出人类神经退行性疾病，为治疗亨廷顿舞蹈病、老年痴呆等疾病提供稳定、可靠的动物模型，推动药物筛选和治疗方案制定。（图片来源/新华社）

新药走向临床：必须先过“动物”关

所有新药在被批准做人体临床研究之前，必须先通过在实验动物（啮齿类动物、犬，甚至猴）身上的安全性评价，排除药物严重的毒副作用，包括致癌、致畸、致毒、致突变等，在安全的情况下再应用到人类身上，可以说它们为人类的用药安全筑起一道防护墙。

在进行实验时，科研人员会根据疾病类型尽可能选择结构、功能、代谢等各方面与人类相近的生物，同时还要考虑到实践操作的可行性与经济性。

陈策实表示，理论上来讲，猴子是研究很多人类疾病比较合适的最好模型。2007年一个由来自35个机构的170多名科学家组成的“猕猴基因组测序和分析联合体”的国际科研小组，测序结果表明，猕猴的基因与黑猩猩及人类的基因相似度约为97.5％，而黑猩猩和人类的基因相似度则更高，二者共有的基因达99％。而黑猩猩由于现存数量稀少，已被列入保护动物。猕猴也是保护动物，在我国，被列为II级国家重点保护动物。

同时，在国际上，猕猴被列CITES 附录II物种，有限制进行贸易。但猕猴有现生灵长类动物中最大的分布范围、较大的种群数量，成年雌猴一般4-5岁性成熟，每年1胎，每胎1仔。猕猴与人类在遗传和生理上有许多相似之处，因此一直是医学研究领域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究对象。

“以前用猕猴比较少，主要原因在于成本比较高。”陈策实说，用一只猴子做相关动物实验起始成本大约需要接近1万元的费用。用猴子做实验的研究周期也很长，一般需要观测几年到几十年。但现在在猴子身上的基因操控技术已取得很大突破，可以帮助人类更好地去研究各种疾病。

建模难题：让一群动物患同等程度疾病

一种新药对症吗？要回答这个问题，应先在患病动物上看疗效。如何让动物患病？听起来并不难。但如何让一批动物患上程度均一、症状重合的同一疾病，却很难。其中实验鼠具有生命周期短、繁殖能力强、遗传背景单一等特点，意味着实验成本相对较低，实验数据可重复性高，实验一致性也较高等。

“由于猕猴遗传背景等个体差异的原因，造模就很困难。”陈策实介绍，科研人员在选择实验猕猴时，会尽量缩小遗传背景的差异，比如会选择同一性别，同一年龄段、同一区域或群体的个体，并且在建造疾病动物模型时，确保实验环境、条件以及药物剂量等严格相同。

不过，对于这一难题的攻克，科学家已行走在路上。2017年底，世界首批体细胞克隆猕猴“中中”“华华”在中科院神经科学研究所诞生。这两只克隆猴的研究团队表示：制备克隆猴不是为了猎奇，更不是为了克隆人，而是为了建立非人灵长类疾病动物模型，为研究人类疾病机制和药物研发带来希望。

按照科研人员的设想，在克隆猴技术的帮助下，研究者可以在短时间（一年）内得到多只遗传背景一致的疾病模型猕猴个体。这些具有特定疾病特征并且遗传背景一致的克隆猴，可以帮助科学家快速检验特定药物和疗法在灵长类动物中的安全性和有效性。

陈策实对此非常期待。他认为，消除了个体差异的克隆猴将对建造动物模型非常有好处，可以在一定程度上确保实验一致性，然而目前成本还相对较高，效率也比较低。

不过，随着科技的进步，一切皆有可能。未来，随着相应克隆技术的成熟，我们将以克隆猴疾病模型等先进技术手段为依托，为更多人类疾病，尤其是神经系统疾病带来曙光。

▲新药研发流程图（图片来源/环球科学）

动物实验需坚持“3R”原则

谈到实验动物，许多人可能会觉得用动物做实验有些残忍，开展动物实验也难免遇到争议。然而不得不承认的是，现阶段，纵使科学家们一直在努力研究实验动物的替代新方法，但动物实验在许多研究中仍然是无法替代的，比如新药的安全性检测、癌症的攻克、器官的克隆与再生等等。

陈策实表示，模式动物对人类健康做出了巨大的贡献，因此我们在工作中常怀感恩的心。我们一直坚持“3R”原则。“3R”是替代（Replace）、减少（Reduce）、优化（Refine）3个英文单词的首字母。“替代”指尽可能使用非动物的体外方法，或者用无知觉实验材料替代活体动物，或者用低等动物代替高等动物。“减少”指在无替代情况下尽可能减少活体动物使用的数量，提高实验动物的利用率，减少不必要的重复实验。“优化”指尽可能给动物创造一个好的实验环境或减少给动物造成的疼痛和不安。比如：给猴子们看看电视，让它们玩秋千，冬天居住地给它们装暖气等。国际实验动物饲养评估认证协会（AAALAC）每三年就会对相关机构为实验动物提供的设施，对实验动物的福利等进行全面审查，颁发证书。

动物也有生命，因此总体来说，为了人类的利益，模式动物为人类做出了重大牺牲。每年4月24日是“世界实验动物日”。在国外，凡是应用实验动物进行教学、科研活动的大学及科研院所每年都要定期举行实验动物的慰灵仪式，以纪念为人类健康事业献出生命的实验动物们。

不得已而为之的动物模型：并不能真正模拟人体疾病

科学家们已经拥有了在实验室中对多种动物敲除或插入某种特定基因的能力。然而动物模型真的能模拟人类疾病吗？

据《科技日报》报道，2013年曾担任美国国立卫生研究院（NIH）院长的埃利亚斯·泽尔霍尼曾说过：“我们在研究人类疾病中已经偏离人类太远。通过转基因技术设计各种动物模型对药物研究可以说没起到任何作用，我们应该纠正这一思路，集中精力开发出全新方案，通过研究人类本身来认识与人类疾病相关的生物学。”

2016年斯坦福大学医学院教授约瑟夫·加纳接受《新科学家》杂志采访时再次提出警告，他认为医学研究现在完全找错了对象，那些临床试验药物最终能上市治病救人的几乎少之又少，一个重要原因就是，动物模型不能真正模拟人体疾病。而且动物研究效果明显的疗法中同样适用于人类几乎寥若星辰。

还有学者认为，这种严重依赖于动物模型的思路，将药物研发置于“花钱多成果少”的尴尬局面。

此外，还有一个问题是，为了更容易控制各种因素，研究管理部门对实验动物提出的简单化标准成为一大劣势。而事实是，人类并不是一成不变的，即使生活环境和饮食习惯相似，人与人之间以及同一个人在不同时间都不会完全相同，何况疾病模型中的动物，它们不可能一直遵循着某个简单标准。这些标准让动物研究越来越偏离轨道。

其实科学界认识到过度标准化的危险性已经有几十年了。早在1935年，著名数学生物学家罗纳德·费希尔就在其专著《试验设计》中指出：“试验条件的具体标准经常被当成灵丹妙药进行倡导，但为了满足标准化要求的很窄范围的几个条件，试验结果往往只能提供单一信息，这在实际试验中就会变成一大劣势，进而导致失败。”

对此，陈策实回应称，在现实不允许用人来直接做实验的前提下，确实面临上述尴尬。

虽然用动物模型做研究处于两难的境地，但不可否认的是，从人类研发药物的历史来看，模式动物仍然是将基础研究与临床联系起来绕不开的重要“枢纽”。

动物模型也将帮助人类，不断修正打磨，破译出疾病的密码，希望猕猴新冠病毒模型能够帮助我们尽快找到克服这次疫情的良药。■

来源：2020年3月2日北京科技报《战“疫”》应急科普特刊

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