提高新冠疫苗保护力，被专家点名的“佐剂”能否担重任？

德尔塔、奥密克戎等新冠变异株相继出现，多位专家指出疫苗佐剂在阻断病毒的传播上潜力巨大。佐剂是什么？有什么作用？来看解读。

整理/新媒体编辑 赖天莹

在持续两年的新冠大流行中，接种新冠疫苗对预防重症和死亡方面取得了很好的效果。但随着德尔塔、奥密克戎等新冠变异株的相继出现，基于原始病毒株开发的新冠疫苗受到了巨大挑战。如何提高我国新冠疫苗的保护力，尤其是针对变异毒株的防护效果，已经成为迫在眉睫的问题。

因此，除研制专门针对奥密克戎变异株的疫苗之外，不少专家还“点名”强调，要关注疫苗佐剂在阻断病毒传播上的巨大潜力。

可是，大多数人只听说过疫苗，没听说过佐剂。那么，佐剂究竟是什么？在阻断病毒传播上有什么潜力？我们来讲一讲。

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疫苗中的佐剂-增强免疫反应

早在1925年，法国兽医Gaston Ramon (加斯顿·拉蒙)在通过马匹制备对抗白喉毒素的血清时发现，免疫部位发生脓肿甚至溃烂的马匹，其血液中产生的抗体更多，效果也更好。

根据这个观察，他在白喉毒素抗原中添加了一些面包屑、木薯粉等作为添加剂，使被免疫的动物发生炎症，因此提高了抗体产生效率。拉蒙将这些能促进产生抗体的添加物首次命名为“佐剂”，而佐剂（Adjuvant）这个英文单词，则源于拉丁文“Adiuvare”。

▲法国兽医Gaston Ramon 在实验室里（图片来自：预防针）

1926年，英国免疫学家格兰尼医生希望提纯白喉细菌产生的毒素，惊奇地发现铝盐沉积物（硫酸铝钾，明矾主要成分）能加强马匹对抗白喉毒素的抗体应答水平，并减少疫苗中抗原的用量。

“一听名字，大家就能明白，佐剂有着‘辅佐’的作用。”清华大学药学院研究员张永辉接受媒体采访时说道。

疫苗中铝盐佐剂的使用带来了多种好处，例如克服了某些抗原免疫原性弱的缺点，可以减少疫苗中抗原用量并减少疫苗接种的剂次，增强特殊人群的免疫应答，维持免疫应答持续的时间等，最终使机体获得最佳的保护性免疫。

▲多个佐剂组合的构想（图片来自：预防针）

但需要注意的是，虽然传统铝盐佐剂的安全性和有效性已经经历了历史的考验，但是随着疫苗学的发展和疫苗技术的更新迭代，铝盐佐剂仍然面临新的挑战。如德尔塔、奥密克戎等新型冠状病毒变异株的相继出现，以及引起带状疱疹的水痘-带状疱疹病毒可以在人体内长期潜伏的特性，增加了研发针对这些疾病的疫苗的难度，科学家们也在进行不同的探索，以获得更高的免疫应答。

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针对新冠-需要加点新“料”

多位疫苗研发领域专家接受媒体采访时提出一条新的思路，提高新冠疫苗的保护力，除了布局新的技术路线开发疫苗，也可以在现有灭活疫苗基础上优化。在灭活疫苗中加入新型佐剂，加上新“料”可以提高疫苗保护力，而国产灭活疫苗目前已经具备量产能力也能让效力更佳的灭活新冠疫苗尽快上市使用。

在我国，上市较早的灭活疫苗依然是国内新冠疫苗接种主力，除了开发全新其他路线的新冠疫苗，许多人也在考虑灭活疫苗未来能否应对新冠变异株的考验。

为了应对快速衰退的免疫反应和奥密克戎等新冠变异株对一线医护人员的巨大威胁，中山大学附属第一医院肖海鹏教授团队开展了四剂灭活新冠疫苗的初步临床试验。研究者选取了38位接种第三针6个月后，自愿选择接种第四针的医护人员。

研究指出，接种六个月后，第三针疫苗的保护力大幅衰减。对比38人接种第三针2周和26周后体内的中和抗体几何平均滴度（GMT），对新冠病毒原始株保护力衰减85%，对新冠病毒变异株奥密克戎保护率衰减53%。

▲加入佐剂和未加入佐剂的疫苗（图片来自：中国医学论坛报）

“注射疫苗后，单纯的抗原进入体内，产生的抗体往往不足，需要佐剂帮助才能产生更多的抗体。”张永辉表示，但有的时候，只有抗体也不够，还需要召集来很多T细胞、巨噬细胞等“细胞杀手”来一起对付一些已经感染了病毒的细胞。

让病毒在被感染细胞中“团灭”，细胞免疫必不可少。新型佐剂由于可以刺激细胞免疫，近些年来备受青睐。

研究发现，新型佐剂可表现出两大优势：第一，佐剂的加入可以减少新冠病毒抗原的用量，大幅提升应急疫苗的产能；第二，新型佐剂的添加显著提升疫苗免疫效果，减少接种次数，对于新发突发传染病的控制至关重要。

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新型佐剂研发门槛高，国内企业正在探索

新型佐剂研发并非一个单一化合物，而是由不同组分构成的体系，其中的成分各司其职。因为，新佐剂具有很高的技术壁垒，生产工艺复杂，质量控制标准极高。

调查显示，FDA批准的人用疫苗新型佐剂只有6种，包括Seqirus公司的MF59佐剂、葛兰素史克三十年间开发的AS01、AS03和AS04、Dynavax公司的CpG1018佐剂，以及Novovax公司开发的Matrix-M。

当前，国内市场多使用单一传统的疫苗佐剂。清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜表示，加入新型佐剂也是解决目前国产新冠灭活疫苗保护力不足的有效手段。

丁胜建议，考虑到国产灭活疫苗目前已经具备量产能力，在现有灭活疫苗基础上优化，有利于效力更高的疫苗尽早上市，加入新型佐剂可以提高抗体的水平，同时也可以让新冠灭活疫苗具备更持久的细胞免疫能力。

▲疫苗的分发标记 （图片来自:新华社)

目前，在新型佐剂研发方面，我国的科研项目、医药企业也给予了高度的关注。科研项目布局方面，国家重大新药创制科技重大专项曾布局“基于新佐剂疫苗研发”的研究方向，组织团队开展相关研究。企业研发方面，国药集团中国生物相关负责人表示，已经布局了CpG佐剂、壳聚糖佐剂等多种疫苗佐剂的研发工作。团队通过研究佐剂各成分之间的构效关系、理化特性及免疫机制，多角度建立全面的佐剂评价体系，为低免疫原性病原体的亚单位疫苗开发建立技术支撑体系开发高效、安全、稳定的新型佐剂，致力于通过新型佐剂开发，从根本上解决关键原材料来源和国产化供应问题。

依生生物董事长兼课题负责人张译也说到，他们在2020年5月用皮卡重组蛋白新冠疫苗免疫的动物已获得600天高水平抗体保护，马上达到两年，抗体滴度仍保持较高水平，并且能有效对抗奥密克戎变异毒株。

国内疫苗行业对于新型佐剂的认知程度越来越高，也有不少专家在新型佐剂方面展开尝试。未来，期待越来越多的国内企业在新型佐剂这一领域有所突破。

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（资料综合自：新华社、环球网、澎湃新闻、科技日报、上观新闻、北京日报、人民资讯、新浪新闻、预防针、未来智库、搜狐网等）

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