T细胞也有累了的时候！如何理解 T 细胞耗竭？-

每个人的身体内部都有一支隶属于我们个人的专属军队——免疫细胞，为保卫我们的健康冲锋陷阵，万死不辞。在众多免疫细胞中，T细胞是不可或缺的一员大将。但T细胞也有累了的时候，我们如何理解“T细胞耗竭”？

我们通常所说的 T 细胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指，因长期慢性感染或癌症，导致患者体内T细胞功能丧失的情况。由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。T细胞耗竭是可以逆转的，至少可以部分逆转，主要是通过阻止PD-1之类的抑制性通路。

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T细胞耗竭基本概念

抗原的持续作用于T细胞耗竭

T细胞耗竭与抗原的持续驱动作用息息相关。感染后，初始T细胞经过抗原、共刺激和炎症激活，以指数方式增殖形成效应T细胞亚群。

在急性感染或接种疫苗时，当炎症消退或抗原清除后，某些效应T细胞会分化成功能性记忆T细胞，其可产生细胞因子（如IFN-γ、TNF和IL-2等），如同身经百战的老兵，继续巡逻在身体内。如果后续发生感染，很快产生强烈的免疫反应。

在慢性感染或癌症期间，由于长期暴露于持续性抗原和炎症，T细胞受到持续刺激，精疲力竭的效应T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，T细胞耗竭发生了。

耗竭T细胞（发生耗竭的T细胞）在功能上有别于效应T细胞和记忆T细胞，其特点是效应功能丧失，抑制性受体（IRS）表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变。T细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。

T细胞是否会发生耗竭，主要受表达的抑制性受体（IRS）的水平和数量的影响，而免疫检查点抑制剂可以部分逆转T细胞耗竭状态。此外，抗原刺激的强度和感染持续时间也是重要因素。

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T细胞耗竭的机制概览

T细胞耗竭的机制概览关于T细胞耗竭的途径可以分为三大类：（1）细胞间的信号（T细胞受体接合时间延长、共刺激和/或共抑制信号）

（2）可溶性细胞因子（炎症因子产生过量，包括IFN、IL-10、TGFβ-等）（3）微环境影响（趋化因子受体、粘附分子和营养受体的表达水平变化所驱动）微环境影响可能包括组织分布和/或迁移模式改变，并导致感应氧张力的途径（肿瘤抑制因子和/或缺氧诱导因子途径）、pH和营养水平改变。组织破坏和淋巴组织改变可能起主要作用。

引起T细胞耗竭的原因可能是其他免疫细胞和基质细胞，除了CD8+T细胞耗竭参与已被证实，其他细胞包括：CD4+T细胞、NK细胞、抗原呈递细胞（APC）、B细胞和调节细胞（例如骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞）。

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T细胞耗竭的调控因素

慢性感染或癌症的一个关键特征：由于长期暴露于持续性抗原和炎症，T细胞受到持续刺激。效应T细胞失去效应功能，记忆T细胞特征缺失。造成T细胞耗竭主要原因是：T细胞功能缺陷（免疫异型性受体表达增加，如PD-1、CTLA4、TIM-3），可溶性免疫抑制因子（如IL-10、IL-35增加），与其他免疫细胞的互动（如Treg细胞的抑制活性），共同造成了T细胞耗竭状态。

新的证据也表明：耗竭T细胞表现出明显的表观遗传特征，这可能导致对免疫治疗的不良反应。抑制性受体表达增加是造成T细胞耗竭的主要原因，而免疫检查点抑制剂可以部分逆转T细胞耗竭状态。

▉ PD-1/PD-LI

PD-1表达于 T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和DC细胞表面；PD-L表达于造血细胞、非造血细胞和肿瘤细胞表面；由PD-1介导信号通路是CD8+T细胞耗竭的负向信号调控通路；

PD-1/PD-L1相互作用可诱导下游酪氨酸激酶（SYK）和磷酸酰基醇-3 激酶（PI3K）磷酸化，从而抑制下游信号传导和T细胞的生物学功能，从而促进T细胞耗竭和凋亡；促进Treg细胞增殖和免疫抑制作用，抑制NK细胞和B细胞作用。

▉ PD-1/CTLA-4

CTLA-4是CD28蛋白家族的一种抑制受体，表达于T细胞表面，可与CD28竞争性结合配体CD80/CD86发挥抑制IL-2产生的作用，从而抑制T细胞功能；

CTLA-4激活磷脂酰肌醇激酶-3（PI3-K），造成T细胞功能丧失；CTLA-4结合TCR，导致条件性T细胞扩增，并将天然CD4+CD25+T细胞转为Treg，从而抑制效应T细胞。

▉ TIM-3

TIM-3是TIM家族成员，选择性地表达在Th1、Th17、Treg、DC、单核细胞、肥大细胞、NK、TIL等细胞；当TIM3与其配体Galectin-9 结合，可抑制Th1 和Th17 扩增,促进Th1凋亡、CD8+T细胞功能耗竭，诱导MDSC大量扩增，从而直接/间接地促进外周免疫耐受，抑制机体抗肿瘤免疫。

▉ IL-10

IL-10常与减弱T细胞活化有关，阻断IL-10可预防和/或逆转 T 细胞耗竭。DC细胞、B细胞、单核细胞、CD8+T细胞和非调节性CD4+T细胞都能产生IL-10。IL-10的作用可直接作用于T细胞，也可通过APC间接作用于T细胞，或两者兼有。

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如何遏制T细胞耗竭

▉ 免疫检查点抑制剂可逆转T细胞耗竭状态

耗竭T细胞表达免疫抑制性受体，免疫检查点抑制剂可以阻断这些信号，逆转耗竭的T细胞，恢复肿瘤微环境肿瘤浸润T细胞（TIL）功能。

▉ 免疫联合疗法可增强疗效T细胞耗竭的主要原因为免疫抑制性受体表达增加，如PD-1、CTLA-4、Tim-3等，联合受体抑制剂治疗可以增强免疫治疗效果。

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文末的话

T细胞衰竭机制复杂，因素众多。根本原因还是抗原和炎症长期刺激 T 细胞，T细胞厌倦了这样的生活，开始躺平，不愿意搭理这些抗原或炎症，效应T细胞不再效应，记忆T细胞也不再记忆。

其实，人何尝不是如此。当你长期处于焦虑状态，体内源源不断给你提供免疫抑制剂和神经抑制剂，你的免疫系统和神经系统将持续低下。虽然我无法证实这件事，但人还是要开心一点，远离焦虑！耗竭的T细胞就是榜样。

参考文献：

http://www.bloodjournal.org/Thorsten ZenzAnnu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):202-203.Nat Immunol. 2013 Dec;14(12):1212-8.Nat Metab 2, 1001–1012(2020). Annu Rev Immunol. 2019 Apr 26;37:457-495.