一剂科学 | 《Nature》发文：导致新冠危重症的罪魁祸首可能是流氓抗体

捷克某医院的重症监护室正在接收一名新冠患者

在新冠肺炎出现一年多之后，关于这种疾病的许多谜团仍然存在：为什么有些人的病情比其他人严重得多？为什么有时在身体已经清除新冠病毒后，肺损伤还会继续恶化？新冠患者持续数月的多器官后遗症背后原因是什么？越来越多的研究表明，其中一些问题可能是由免疫系统错误地转向身体来解释的——这种现象被称为自体免疫。

“这是一个快速发展的领域，但所有证据都在趋同，”耶鲁大学医学院的免疫学家亚伦（Aaron Ring）说。

在大流行初期，研究人员提出，有些人对新冠病毒感染的免疫反应过度活跃。称为细胞因子的免疫系统信号蛋白可能会上升到危险水平，导致“细胞因子风暴”和对人体自身细胞的损害。临床试验现在表明，如果在正确的时间给药，一些免疫抑制剂似乎可以降低重症患者的死亡率。

已有研究表明，细胞因子风暴是新冠患者病情恶化的主要临床特征

但研究新冠病毒的科学家们也越来越多地强调自身抗体——一种攻击身体免疫防御元素或心脏等器官中特定蛋白质的流氓抗体。耶鲁大学免疫学家岩崎（Akiko Iwasaki）说，细胞因子风暴往往会导致全身性的、短期的问题，而自身抗体则被认为会导致有针对性的长期损害。

即使是健康的人也会产生自身抗体，但通常产生量较少，而且这些分子通常似乎不会造成损害或攻击免疫系统。然而，研究人员也有证据表明，邪恶的自身抗体其实在许多传染病中起着作用。

有几种理论可以解释自体免疫如何从新冠病毒和其他感染中出现。有些人可能倾向于产生自身抗体，然后在感染期间造成严重破坏。或者，感染可能直接引发自身抗体的产生。如果研究人员能够建立这种联系，他们或许能够提出治疗途径，既能针对新冠病毒的影响，也针对其它由病毒引起的疾病。

01：寻找自身抗体

9月下旬，由洛克菲勒大学卡萨诺瓦（Jean-Laurent Casanova）领导的一个小组报告，在987名新冠重症患者中，超过10%的抗体可以攻击和阻断1型干扰素分子的作用，而1型干扰素分子通常有助于加强对外来病原体的免疫反应。研究人员说，这是一个惊人的比例，因为人们的抗体库通常差异很大，并且在本次研究的对照组中也没有人拥有这些抗体。研究人员还在人们感染新冠肺炎之前监测到这些抗体，因此卡萨诺瓦认为有些人可能在基因上倾向于产生它们。并且自身抗体在男性中比女性更常见——这可能是新冠肺炎对男性打击更大的一个因素。

一名新冠肺炎痊愈后出现疲劳现象的男性患者在一家医院接受超声波检查

相关的第一篇论文发表于1984年，第一次表明了“针对干扰素的自身抗体可能会提高患传染病的风险”，从那时起证据已经积累。而现在，新冠病毒正在引起人们对这种联系的更多关注。

卡萨诺瓦现在正在筛查40000人，看看有多少人已经存在自身抗体，并确定他们的年龄、血统和性别分布是否与重症新冠病毒的分布相匹配。

其他研究小组支持卡萨诺瓦的自身抗体研究。岩崎、亚伦等人对194名新冠病毒严重程度不同的患者和医院工作人员进行了广泛的自身抗体筛查，发现受感染个体中针对免疫系统的自身抗体的流行率高于未感染者。他们发现了攻击B细胞的自身抗体，以及一些攻击干扰素的自身抗体。

这项研究也表明，新冠病毒可能会导致身体产生攻击自身组织的自身抗体。一些感染者的血管、心脏和大脑中都有针对蛋白质的自身抗体。这非常关键，因为在新冠大流行中看到的许多症状都与这些器官有关。目前尚不清楚新冠肺炎感染是否导致身体开始产生这些自身抗体，或者感染者是否已经拥有这些自身抗体。岩崎表示，他们希望研究确定是否存在因果关系，而这将需要在人们被感染之前获得更多的血液样本。

想要确认是否因感染新冠才产生自身抗体，需要在患者感染前预先采集血液样本

布鲁塞尔自由大学免疫学家、欧洲创新药物倡议前主任米歇尔戈德曼补充说，研究人员还发现了针对磷脂分子的自身抗体。于11月发表的最大规模此类研究发现，在172名新冠肺炎住院患者中，有52%的人有这些自身抗体。“这是一个真正的问题，”他说，因为一些磷脂在控制血液凝固方面发挥作用，（产生针对它们的抗体）会导致身体在抵御新冠肺炎时出现差错。

本月，另一项研究报告发现了可能由新冠肺炎激发的自身抗体。纽约大学的急诊医生大卫（David Lee）与纽约大学微生物学家罗德里格斯（Ana Rodriguez）等人合作分析了86名新冠肺炎住院患者的血清样本。他们寻找针对诸如膜联蛋白A2等蛋白质的自身抗体，这特别令人感兴趣，因为它有助于保持细胞膜稳定并确保肺部小血管的完整性。研究人员发现，与非危重症患者相比，死亡患者的抗膜联蛋白A2抗体平均水平显着升高。与其他研究一样，目前尚不清楚这些自身抗体在感染冠状病毒之前是否存在。

在巴黎一家诊所进行的MRI扫描显示新冠肺炎如何损害患者的肺部

自身抗体理论可能解释了新冠肺炎危重症状出现的一些延迟。如果由病毒感染引发的细胞损伤和炎症引起，自身抗体将需要几周时间才能在体内积聚。这可能就是为什么在一个人出现发烧等症状后很长时间才会出现对肺部等组织的大部分损害。通过这种方式，自体免疫可能是在病毒被清除后依然持续致命破坏的真正罪魁祸首。

02：一个有「感染力」的想法

多年来，科学家们已经确定了许多产生自体免疫的感染实例。一些报告表明，感染疟疾寄生虫会导致身体开始攻击红细胞，导致贫血。导致腺热病（也称为单核细胞增多症）的EB病毒与包括狼疮在内的数十种自体免疫性疾病有关。免疫学家阿尼什（Anish Suri）说，要找到确凿的联系可能很困难，因为很难证明感染是自体免疫性疾病的原因，还是它们在体内突然出现的其他原因。

链球菌性喉炎是一个公认的例子。如果不及时治疗，这种由化脓性链球菌引起的疾病会引发一种称为风湿热的自体免疫反应，这种反应会攻击器官并导致永久性心脏损伤。其他细菌也可能导致自体免疫：胃病幽门螺杆菌被认为会导致一种称为免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 的疾病，患者的免疫细胞开始破坏血液中的血小板。

当身体缺少血小板时，所有出血部位将难以止血，轻微碰撞或无需明显原因也会使皮下出现瘀伤，类似血友病症状。相关链接：“传男不传女”的“贵族病”——血友病

以色列自体免疫性疾病中心负责人肖恩菲尔德（Yehuda Shoenfeld）怀疑新冠肺炎可能会导致自体免疫性疾病。去年6月，他发表了一篇关于新冠肺炎和自体免疫的文章，并引用了2020年4月一名65岁新冠肺炎女性的病例报告，该女性的血小板计数急剧下降，需要输注血小板。尽管没有足够的证据证明这是ITP，但文献中还有几十个与新冠肺炎相关的ITP病例。

有些人可能具有对感染产生自体免疫反应的遗传倾向。例如，某些个体具有编码免疫系统蛋白HLA-DRB1的DNA，肖恩菲尔德说该蛋白因与自体免疫有关而“臭名昭著”。他强烈怀疑一种相关的蛋白质HLA-DQB1使接种现已停产的H1N1“猪流感”疫苗的人增加了嗜睡症的风险，这种嗜睡症被认为是由对大脑神经元的自体免疫攻击引起的。

另一种理论是，感染引起的炎症可能会引发免疫系统错误地将被破坏的细胞喷出的内容物视为“异物”，并产生针对这些细胞碎片的自身抗体。伴随炎症的组织损伤是身体开始攻击自己的一个重要原因，分子生物学家吉尔伯特（Leona Gilbert）说：“这会加速发展自体免疫性疾病。”

03：重新思考治疗方法

如果使人们易患新冠肺炎或感染其它病毒的原因中存在自体免疫因素，则可能会对治疗方法产生影响。卡萨诺瓦说，如果预先存在的针对干扰素的自体免疫可能使人们面临更大的患病风险，那么实验室和医院进行自身抗体的血液检测可能有助于识别它们。

自身抗体在新冠疫情中的发现或许会推动个性化精准医疗的进步

如果这些人感染了新冠病毒，卡萨诺瓦建议，他们可以尽早接受干扰素-β的补充，这种干扰素不像其他干扰素那样容易受到免疫系统的攻击。去年11月，一项初步研究发现，一种吸入形式的干扰素-β似乎可以改善新冠病毒患者的临床状况，促使对该疗法进行更大规模的试验。

干扰素替代品旨在增强免疫系统的活性。但是，如果自身抗体攻击肺和大脑等器官，对抗它们的策略可能是需要直接对免疫系统进行抑制。

甚至在自身抗体成为关注焦点之前，“细胞因子风暴可能是罪魁祸首”的猜想使人们尝试免疫抑制类固醇（如地塞米松）或关节炎药物托珠单抗和Kevzara。世界卫生组织现在“强烈建议”在重症病例中使用地塞米松，英国在2010年1月7日的临床试验表明该类关节炎药物可降低重症监护患者的死亡率后，正在将这种关节炎药物用于重症新冠患者。

免疫抑制类固醇地塞米松被用于治疗处于危急状态的新冠肺炎患者

医生强调，无论是用于平息细胞因子风暴还是试图解决自体免疫问题，药物的给药时间都需要谨慎，以免干扰免疫系统对抗新冠的战斗。阿尼什指出，广谱免疫抑制剂会使身体更容易受到感染。

科学家们非常有兴趣了解自体免疫是否也与长期新冠肺炎感染有关。“首先，我们不知道这些自身抗体是否会导致长期的新冠感染，如果确实如此，那么他们会持续多久？身体会持续产生这些抗体多久？” 亚伦说。但回答这些问题是一项复杂的工作，因为人们平常就会产生许多不同种类的抗体，包括自身抗体。

亚伦希望，对病毒和自体免疫的研究最终能够为感染病毒后产生自体免疫的患者（可能包括新冠肺炎）提供急需的答案，帮助医生做出正确的判断。

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排版：原能细胞-EAIS

编译：原能细胞-EAIS

监制：原能细胞-Julie