出品：科普中国
制作：健康学人 甘蔚 李娟
监制：中国科学院计算机网络信息中心
2018年6月，美国国立研究院终止了一项《适量饮酒与心血管健康临床干预研究》的临床研究。该研究的研究者希望通过开展一个多中心临床试验，比较每天饮酒者和不饮酒者罹患中风、心脏病等心血管疾病的发病率差异。该项目的发起和执行受到了全球公共卫生学界的质疑和担忧: 除该研究实验设计本身存在严重缺陷（比如随访时间太短，招募的人数不足）外，饮酒本身对受试者的安全性以及长期的健康收益未作充分评估。
最近一项等同于大型临床随机试验的遗传学研究进一步否认了临床试验的必要性，发现适量饮酒引起中风，并无保护作用。
适量饮酒能降低中风风险？
众所周知，酗酒会增加中风（脑中风）发生风险，导致死亡或残疾。在中国，中风导致的死亡人数超过任何其他疾病种类。但少量或适度饮酒是否会降低中风风险呢？
过去有研究称，“每日饮用1-2杯酒精饮品可以预防中风”，似乎让那些喜欢有事没事小酌几杯的人找到了理由。但是，这一结论被《柳叶刀》最新发布的一项中国人群的研究无情地驳回：喝酒越多，人的血压升高的越快，中风风险也越高！据这项研究估计，在中国男性人群中，由于饮酒所导致的缺血性中风占所有中风病人的8％，出血性中风更是占16％。
我们还可以了解一下具体数字：对于男性来说，每天喝2两40度白酒或者2听啤酒，缺血性中风风险增加27%，出血性脑中风（出血性中风）风险增加58%！还会让舒张压增高4.3个毫米汞柱。牛津大学纳菲尔德人口健康系的陈铮鸣教授说：“适度的饮酒量不仅没有保护中风的作用，恰恰相反，还会增加中风发作风险。”
天生能喝？酒量其实与基因有关
在我国，很多地区都有着丰富的酒文化。有些地方的人以“能喝”而闻名全国。调研结果显示，在十个省市地区（山东青岛，哈尔滨、河南、甘肃、四川、浙江、广西、湖南、海口、江苏）中，四川饮酒最多，甘肃地区饮酒最少。而具体到个人的酒量而言，有人说这是受基因的影响。我们今天谈的这项研究，分析的正是影响不同人饮酒量的基因，而且是16万人的基因变异数据。
那么研究者选的变异基因有什么特点呢？喝酒脸红大家都见过吧，这个特征就是变异基因引起的。有这些变异基因的人饮酒后就会出现酒后潮红反应，这会大大减少他们的酒量。这是如何发生的呢?我们要从乙醇（酒精）在体内的代谢来说起。
图1：乙醇à乙醛à乙酸代谢过程
世界范围来看，非洲和欧洲人的乙醛代谢速率快，饮酒后体内的乙醛处于较低水平，也就不易引起脸红。而在亚洲人群中，由于基因变异导致乙醛脱氢酶功能丧失，乙醛代谢效率大大降低，这类人即使少量饮酒，也会因乙醛的大量累积而致脸红、血压升高等不适症状。另外一个变异则能加速酒精的代谢，使得酒精快速转化成乙醛，因此，这两个基因变异很大程度决定一个人的酒量。
另一方面也说明，这项研究如果用西方人群，是不大可行的，因为西方人群几乎没有这类遗传变异，而在亚洲人群普遍存在。尤其是在男性人群中，由于这类基因变异的拷贝量有别，使得不同人的酒量可达50倍的差异。也就是说，最少的近乎不能喝酒，而最多的每天2两白酒或者两听啤酒。因此，这类基因就可用于研究酒精对健康的直接影响，而且让因果利害关系天下大白，这就不同于以往那些只能得到相关性的饮酒研究。
为什么呢？因为在受孕过程中，这些影响酒精代谢的遗传变异位点是被随机分配到每一个个体（中学学过的孟德尔定律），并伴随其终生，并且这些遗传变异与后天的其它生活方式（如吸烟，运动，饮食等）和环境因素无关。这一过程类似于大型临床随机试验。因此，这种被称为“孟德尔随机化”的遗传学方法，可以有效地帮助解答酒精与疾病之间是否存在因果关系。
根据这一点，我们猜测喜欢豪饮、常常喝大酒的北方人中，可能较少人带有这类基因变异。经过研究者的调查，事实的确如此！在全国10个地区中，变异基因出现的频率真有差别：哈尔滨、青岛、河南、甘肃、四川人带有变异基因的频率（13%~19%），要低于江苏、浙江、广西、湖南和海口人中的频率（23%～29%），但北方人群的频率仍然要大大高于欧洲人（0%）。
图2. 基因决定的饮酒量。人体携带的两个基因变异（A-rs671和B-rs1229984），且每个基因有来自父母各一个总共两个拷贝，变异的方式是从小写字母a,b变到大写字母A,B。变异拷贝越多(大写字母越多），则酒精越不耐受，饮酒量就越少。
通过基因变异研究喝酒与中风的关系
接下来，研究者结合问卷调查了解每个人的每周饮酒量，再通过数据建模，就可推算出基因变异所决定的每人每周的平均酒量。在对16万检测过这些饮酒相关基因变异的成人大约十年的跟踪随访，有约1万名男性患中风。通过比较男性中风患者和不患病的两组人群各自基因依赖的饮酒量，研究者就能分析出饮酒量是否增加中风风险。
女同胞可能要问了，有没有女性人群的数据啊？事实上，中国只有不到2％的女性经常饮酒，且饮酒量总体低于男性，使得女性人群酒精不耐受的基因变异对血压或中风风险影响不大。这正好成为了一个对照组，我们得以明确地说，这类基因变异对男性中风风险的影响是由饮酒引起的，而不是其他因素。
另外，本研究虽然没分析欧美人群，但结果应该也适用于全世界人群。中国人多是以烈酒为主，至于其他类型的酒精饮品，这个结果也应该成立。值得一提的是，随访期间，测有变异基因的人群中记录有2000人患有急性心脏病，这个病例数较少。陈铮鸣教授说，饮酒对急性心脏病风险的影响暂时不那么明确，将来会收集更多证据来对其进一步研究。
以往的观察性研究有很多局限性，而这项研究采用最新的遗传流行病学方法，得出了更有力的结论。北京大学的李立明教授说：”结论表明饮酒增加中风发病率。我们鼓励大家选择健康生活方式，在国家公共卫生层面，也要有相应战略出台。”目前，已有学者呼吁世界卫生组织依照《烟草控制框架公约》来制定《酒精控制框架公约》以加强管理。
参考文献：
1. Millwood IY, Walters RG, Mei XW, Guo Y, Yang L, Bian Z, Bennett DA, Chen Y, Dong C, Hu R, Zhou G, Yu B, Jia W, Parish S, Clarke RJ, Davey-Smith G, Collins R, Holmes MV, Li LM, Peto R, Chen ZM for the China Kadoorie Biobank Collaborative Group. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500,000 men and women in China. Lancet Published online April 4 2019, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31772-0
2. Im, Pek Kei et al. “Patterns and trends of alcohol consumption in rural and urban areas of China: findings from the China Kadoorie Biobank.” BMC public health vol. 19,1 217. 20 Feb. 2019, doi:10.1186/s12889-019-6502-1
3. Report of the ACD Working Group for Review of the Moderate Alcohol and Cardiovascular Health Trialcular Health Trial (https://acd.od.nih.gov/documents/presentations/06152018Tabak.pdf)
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