活细胞机器人刷屏了，但硬核给药机器人可不止它一个

　　活细胞机器人刷屏了，但硬核给药机器人可不止它一个

　　从DNA折纸机器人，到长着好多条腿的软体机器人，现在，活细胞机器人都出来了。未来人的身体里一定很热闹。

　　作者 | 汤波 分子生物学博士 

　　责编 | 高佩雯

　　如果生病了需要药物治疗，你会选择哪种给药方式？大多数人有可能是这样，能外用的不用内服，能口服的不用注射。其实，不同的药物，给药方式不尽相同，其起效速度和药物利用率也大相径庭。

　　给药方式很多种，最常用的是外用、口服、静脉注射，也包括吸入给药、舌下给药、直肠给药、肌肉注射和皮下注射等方式。不管什么给药方式，药物分子都要进入人的循环系统，最终才能到达患病组织或器官发挥药效。一般情况下，药物分子是被动地随循环系统漫游患者全身，大多数药物分子最终被排出体外，只有少数药物分子碰巧进入患病组织或器官发挥作用，这样不仅造成药物的浪费，更可能给患者身体带来不必要的毒副作用。

　　最近，科学家们发明了一些微型给药“机器人”，能够准确找到患病组织或器官，之后才释放药物分子，攻击患病组织或器官，其中DNA纳米机器人和活体细胞机器人最引人注目。

　　1、自行组装的DNA纳米机器人

　　纳米是多小的单位？1纳米等于10亿分之一米。所有原子都是纳米级别，生命体中的DNA、蛋白质和抗体等物质大小也在1~10纳米之间，病毒大小在10~100纳米间，细菌和真核细胞则是微米级别了。

　　由于具有自主折叠和组装成特殊形状的特性，DNA作为纳米级别的分子材料，不仅用作携带生命遗传信息的载体，而且被设计成可执行一些特殊功能的纳米材料，比如说DNA折纸机器人。2006年，加州理工学院的保罗·罗斯蒙德（Paul Rothemund）博士从折纸游戏中获得灵感，率先用不同大小的单链DNA自行折叠和组装成形状各异的二维图案或三维空间结构，如正方形、五角星、笑脸、美洲地图以及立方体等。之后，很多科学家开始设计出更加复杂、实用的DNA折纸结构，在体内显微检测、药物递送等方面展现出巨大的应用前景。

　　2012年，哈佛大学怀斯研究所的乔治·丘奇（George Church）教授团队首次完成了DNA给药机器人的概念设计，他们经过计算机精确计算，将一个7300多bp（Base Pair，碱基对）的长单链DNA和近200个短单链DNA组装成一种六边形的DNA纳米管，管腔内可以搭载一些蛋白和其他药物分子，而纳米管表面携带着某些可识别特定细胞表面抗原的寡核苷酸，能准确找到并结合到靶细胞，如癌细胞，然后开启DNA纳米管表面的分子开关，将封闭的纳米管打开，释放出其搭载的药物分子，可直接杀死癌细胞，甚至让癌细胞自杀。

　　同一年，中国科学院国家纳米科学中心丁宝泉团队与亚利桑那州立大学颜颢团队合作，设计了一个类似的DNA纳米机器人，该结构携带了抗癌药物阿霉素，其对人乳腺癌细胞的杀伤作用显著增强。6年后，该研究小组采取新的策略再次取得重大突破，希望通过在肿瘤组织周围布下“天罗地网”（血栓），切断肿瘤组织的营养和氧气供应，将其活活“饿死”。

　　他们设计出一种直接约为 19纳米，长度约为 90纳米的空心管状DNA 纳米机器人，其表面携带有可特异识别核仁素（在肿瘤相关的内皮细胞上特异表达的蛋白质）的 DNA 分子，内部装载着凝血酶，凝血酶是血液中重要的凝血因子，可形成血栓。在体外细胞试验和动物实验（小鼠和小型猪）中，都能观察到凝血酶在肿瘤组织中迅速聚集并形成血栓，从而切断肿瘤组织的“生命补给线”。在8只小鼠中有3只肿瘤消退，其他小鼠成活时间也比对照延长2倍，这种纳米机器人也没有引发机体的免疫排斥反应。目前该团队正在寻求合作伙伴，希望尽快开展临床研究。

　　2、迈开腿的软体微型机器人

　　除了更精准更快速聚集到患病组织或器官之外，DNA纳米机器人与传统给药方式没有本质区别，本身并没有动力，仍然必须依靠体内循环系统的帮助。不过，香港城市大学王钻开教授团队找到了一个解决方案，他们研发出一种装有上百条腿的软体微型机器人，可以在外部电磁仪器协助下将携带的药物递送到指定位置。

　　受到蜈蚣、毛毛虫等多足动物的启发，研究人员将磁性颗粒嵌入一种叫做聚二甲基硅氧烷（PDMS）的硅材料中，制成0.15毫米的软性硅薄片，按1:1的腿长和腿距比例在薄片下方装上一种锥形小腿（上粗下细），医护人员可以通过电磁力对这种多腿的软性微型机器人进行远程控制，将药物递送到制定区域。

　　由于这种软体微型机器人的腿尖很细，接触面积较小，可以大大降低与其他表面的摩擦力，而且在磁力的作用下，这种软腿通过弯曲变形，可轻松越过障碍物，甚至包括比腿长高10倍的障碍物。实验室测试表明，在潮湿和干燥环境下，多腿软体机器人的摩擦力只有没有腿的软体机器人的1/40。该机器人还能承载可比其自身重100倍的物品，相当于一个人轻松举起26辆小型客车。

　　这种软体微型机器人可在血液等复杂体液环境中快速高效移动，充当递送药物或医用材料的“快递员”。不过这一给药机器人还有很多需要改进的地方，比如其主要材料还不能在体内降解，研究人员希望能在3年内找到可降解的新材料。另外，这种给药机器人仍然需要在外力的协助下才能动起来。

　　3、可愈合的活细胞机器人

　　近日，2020年1月，美国佛蒙特大学计算机科学系教授约书亚·邦加德（Josh Bongard）领导的团队成功吸引了全世界惊讶的目光，他们用100%的爪蟾细胞创造出一个活细胞机器人，并将其命名为xenobots（爪蟾拉丁名“Xenopus laevis”和机器人“robots”两个词的结合），具有可编程、可自主移动、可降解等特点，甚至还可在遭遇损伤后自行修复。

　　这个活细胞机器人是如何创造出来的呢？

　　原来，借助于佛蒙特大学的“深绿”超级计算机群，研究人员采用一种复杂的进化算法，该算法基于青蛙皮肤和心肌细胞生物物理基本规则，通过自我学习并进化，可以设计出数千个机器人候选模型，该算法还能一遍又一遍地将数百个模拟细胞重新组装成无数种形状，以尝试完成研究人员指定的任务——例如向一个方向移动。当最终方案确定后，研究人员开始利用真实的细胞来构建活细胞机器人。

　　他们选择非洲爪蟾开展下一步实验。非洲爪蟾是一种常见的实验动物，其最高光的时刻是在20世纪60年代帮助英国发育学家约翰格登发明体细胞克隆技术，并使其获得2012年诺贝尔生理或医学奖。研究人员从非洲爪蟾胚胎中分离出干细胞，让干细胞进一步分化成皮肤细胞和心肌细胞。皮肤细胞一般呈静止状态，而心肌细胞会有节律地收缩，如果让数十个或数百个细胞一起按相同方向跳动，则心肌细胞团会表现出一定的运动能力。根据超级计算机设计的机器人模型，研究人员将皮肤细胞放在上层，将有运动能力的心肌细胞放在下层，中间则可设计成“口袋”，以便于携带药物。

　　根据不同设计，这种活细胞机器人不仅能直线运动，还会绕圈运动，也可负重前行，具备递送药物或其他医用材料的潜力。它们受到损伤时也可自行愈合，即使是被劈成两半，两个细胞团还会重新聚合并发挥功能，而且它们还可在完成任务的七天后实现完全降解，不用担心它们会在人体内无限增殖。

　　显然，这种活细胞机器人具有良好的药物智能运输潜力，只是目前尚处于概念设计阶段，它们在动物或人体内能否胜任药物“快递员”的任务，还存在诸多疑问，比如是否会面临机体免疫系统的攻击，携带药物效果如何等等。也有人担心，让其他物种的细胞混入人体，是否存在伦理争议或带来未知风险，当然这一问题或许可通过采用患者自身细胞加以解决。无论如何，随着研究的深入，这种可编程、可移动、可降解、可愈合的活细胞机器人还是非常值得期待的。

　　参考文献

　　[1] Rothemund,P. Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns. Nature. 2006, 440:297–302. doi:10.1038/nature04586.

　　[2] ShawnM. Douglas, Ido Bachelet, George M. Church. A Logic-Gated Nanorobot forTargeted Transport of Molecular Payloads. Science. 2012, 335(6070): 831–834. doi:10.1126/science.1214081.

　　[3] Li,S., Jiang, Q., Liu, S. et al. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeuticin response to a molecular trigger in vivo. Nat Biotechnol 36, 258–264 (2018) doi:10.1038/nbt.4071.

　　[4] Lu,H., Zhang, M., Yang, Y. et al. A bioinspired multilegged soft millirobot thatfunctions in both dry and wet conditions. Nat Commun 9, 3944 (2018) doi:10.1038/s41467-018-06491-9.

　　[5] SamKriegman, Douglas Blackiston, Michael Levin, and Josh Bongard. A scalablepipeline for designing reconfigurable organisms. 2020, https://doi.org/10.1073/pnas.1910837117.

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