蛋白质的"沉默代码"影响着细胞运动方式 扩展对遗传代码的理解

　　宾夕法尼亚大学领导的一项研究表明，尽管具有几乎相同的氨基酸序列，但由于其不同的核苷酸序列，两种形式的蛋白质肌动蛋白在功能上有所不同。蛋白质肌动蛋白是无处不在的，对生命至关重要。在哺乳动物中，每个细胞都表达它的两种形式：β-肌动蛋白和γ-非肌动蛋白。尽管有不同的作用，但这两种形式几乎是相同的，共享其99%的氨基酸序列。

　　宾夕法尼亚大学兽医学院的Anna Kashina及其同事的研究表明，与之前的认识相反，支配这些蛋白质在细胞中的不同功能的并不是氨基酸序列的微小差异。相反，它们的核苷酸序列--构成其DNA编码序列的"字母"，在两种形式之间大约有13%的差异，这是它们在生物体的生存和细胞迁移中各自发挥作用的原因。

　　而在一项新的研究中，研究人员对其原因作出了解释。β-肌动蛋白mRNA翻译成蛋白质的速度比γ-肌动蛋白快。这两种形式都能帮助细胞移动，但β-肌动蛋白更快的速度似乎能使细胞更牢固地附着在基质上，减缓细胞的移动。

　　宾夕法尼亚大学生物化学教授、该研究的资深作者卡希纳说："在全球哲学层面上，这扩大了我们对遗传密码的理解，"该研究发表在《eLife》杂志上。"我们过去认为，核苷酸的作用是编码氨基酸，但现在我们看到，实际上，具有相同氨基酸序列的蛋白质具有不同的翻译率，这使得它们的功能有了不同。"

　　Kashina用 "沉默的代码 "一词来指称这些核苷酸差异的影响。在早期的工作中，她的团队表明，在小鼠中，编辑氨基酸序列但保持沉默的核苷酸代码可以使γ-肌动蛋白在体内表现得像β-肌动蛋白。通常情况下，缺乏β-肌动蛋白的小鼠会在出生前死亡，但研究人员表明，对β-肌动蛋白基因进行基因编辑，使其具有与伽马-肌动蛋白相同的氨基酸序列，由于核苷酸的不同，小鼠得以存活。

　　同样发表在eLife杂志上的一篇早期论文的发现促使了这项新工作。在早先的研究中，研究人员发现β-肌动蛋白RNA的核糖体密度比γ-肌动蛋白的高得多。核糖体对于从RNA合成蛋白质至关重要，因此科学家们假设，蛋白质翻译率的这种差异可能是造成γ-肌动蛋白和β-肌动蛋白之间不同功能的原因。

　　为了测试他们的想法，他们使用细胞系只表达小鼠细胞中的β-和γ-肌动蛋白的编码部分，以及它们的编辑版本：被编辑为具有与γ-肌动蛋白相同的氨基酸序列的β-肌动蛋白，反之则为γ-肌动蛋白。

　　当在伤口愈合实验中进行测试时，研究人员发现，核苷酸序列在决定肌动蛋白促进细胞运动的速度方面至关重要。只表达典型的β-肌动蛋白的细胞以典型的速度迁移，但表达γ-肌动蛋白的细胞的移动速度是其两倍。含有编辑过的肌动蛋白版本的细胞证明了这种差异是依赖于核苷酸序列的。被编辑成具有伽马氨基酸序列的β-肌动蛋白像表达伽马肌动蛋白的细胞一样移动，而那些具有伽马肌动蛋白的细胞被编辑成具有β-肌动蛋白的氨基酸序列，以表达β-肌动蛋白的细胞的速度移动。

　　这些结果令研究人员感到惊讶，因为他们预计β-肌动蛋白mRNA中更高的核糖体密度可以支持更快的翻译，从而支持更快的移动。而且，事实上，当他们在单分子水平上测量翻译速度时，他们发现β-肌动蛋白的翻译速度大约是γ-肌动蛋白的两倍。

　　"我们预计更快的翻译将意味着更快的运动，"Kashina说，"而这不是我们所发现的。我们花了很长时间来解释原因"。

　　他们最终发现的是，尽管β-肌动蛋白的亚单位可以比γ-肌动蛋白的亚单位供应得更快，但这种速度对细胞迁移速度是不利的。

　　"我们发现，你供应得越快，细胞就越能附着在基质上，"Kashina说。"它创造了适当的牵引力，这对正常迁移至关重要。而如果你供应的速度不够快，细胞就不能正常附着并开始滑动。因此，这解释了我们看似反直觉的结果。"

　　Kashina及其同事计划继续探究核苷酸序列的作用，包括为什么进化的力量导致了如此类似形式的肌动蛋白的产生，以及 "沉默的代码"是否在其他蛋白质中发挥作用。

　　"我们认为这是一个更大的叙事的一部分，我们相信肌动蛋白是肌动蛋白不是唯一有这种行为的蛋白质。在人类基因组中，有许多蛋白质家族包含由不同基因编码的高度相似的蛋白质。这种沉默的代码也可能在这些家族中发挥作用。"