为什么说癌症是由基因突变引起的？

　　人类对癌症的探索从未停止，也远未结束，在很多方面依然所知甚少，对很多问题也远未达成共识。例如最近《科学》杂志上的一篇论文，重新审视了遗传、环境和内在DNA复制错误在癌症发生中的作用，引起广泛讨论，更有媒体断章取义，抛出癌症“听天由命”的结论。然而，得出这种简单结论是不严谨的，甚至是错误、危险的。在癌变中，这些因素相互交织、相互影响，将之简单割裂开来，需慎之又慎。想要更准确地理解类似的研究，避免妄下论断，我们需回到一些最基本的生物学问题，比如： 为什么癌症是基因突变引起的？基因突变如何发生？细胞癌变到底要发生什么？

　　就此，我们将陆续推出一系列文章，围绕这些问题，与读者共同学习讨论。相信通过这种方式，能够让我们对癌症有更深入的理解，能够透过媒体繁花似锦、似是而非的文字，作出尽可能科学、理性的判断。

　　撰文：李兆栋（哈佛大学医学院博士后，笔名木東）

　　编辑：李娟

　　癌症无疑是一种古老的疾病。

　　说它古老，有两层意思：一者，癌症并非现代病，其最早记录可以追溯到2000多年前的古埃及；中医典籍中“癌”字最早见于北宋1170年东轩居士所著的《卫济宝书》，之前虽无明确文字记载，但猜想也一定有更早的癌症患者；二者，从生物进化的角度，癌症亦非人类独有，其他动物也会患上癌症。可以说，从理论上来讲，生物进化过程中出现的任何体内需要持续细胞分裂的多细胞生物，都有患上癌症的可能。

　　与此相对应，人类对癌症的探索也经历了同样漫长的历史变迁，并在不同时期产生了不同的理论和假说。现在我们认为，癌症是由正常细胞发生基因突变而最终引发的。那么，人类是怎样跨过两千多年的历史长河，得出这个结论的呢？

　　一、对癌症朴素的认识

　　与所有蒙昧时代的人类相似，古埃及人把癌症归咎于天谴——上帝的惩罚，治疗则自然求助于巫术。被公认为西方“医学之父”、2000多年前的古希腊医学学派创始人希波克拉底（前460年－前370年 ），可能是不迷信天遣或超自然力量导致疾病的第一人，也是给“癌”命名的第一人。

　　在古代诸多有关疾病的理论和假说当中，影响最大的当属希波克拉底的体液学说（Humoral Theory），认为疾病是由于患者体内的四种体液（血液、黑胆汁、黄胆汁及黏液）水平失调所致，而健康者则四液水平协调平衡 （表1）。通过治疗，使患者的四液水平重新达到平衡，病也就痊愈了。与此类似，我国的传统中医运用阴阳平衡理论，认为外感六淫（风、寒、暑、湿、燥、火）、七情内伤（喜、怒、忧、思、悲、恐、惊）、饮食劳倦等引起阴阳失衡、脏腑失调，而最终诱发癌症。

　　表1. 体液学说中不同体液所对应的季节、人的年龄、元素、器官、体质与脾性。（资料来源：https://en.wikipedia.org/wiki/Humorism#cite_note-11）

　　如果我们用现代医学的眼光稍加审视就会发现，这些笼统的学说其实可以用来解释几乎所有人类疾病，而不单单仅限于癌症，而且其依据也更多是当时人们对自然界和人体朴素的认识，而少有科学证据。

　　希波克拉底死后，其体液学说被继承了下来，统治欧洲长达1300多年，指导疾病的治疗。而由于宗教的原因，人体解剖被严令禁止，导致西方医学一度发展缓慢，有时甚至不进反退。经过中世纪的黑暗，直到14世纪至17世纪的文艺复兴，科学家对人体的探索才得以不断深入。

　　二、基于科学观察的早期癌症学说

　　经过文艺复兴的洗礼，人类开始学会结合理性的思考和科学的方法，对自然界客观事物——包括人类疾病——进行研究和探索。在这一时期，近代人体解剖学创始人、比利时医生维塞利亚斯发表了《人体结构》一书；西班牙医生塞尔维特发现血液小循环系统，证明血液从右心室流向肺部，通过曲折路线到达左心室；近代生理学鼻祖、英国解剖学家威廉·哈维通过大量的动物解剖实验，发表了《心血运动论》等论著，系统阐释了血液运动的规律和心脏的工作原理。

　　基于大量的解剖观察，希波克拉底的体液学说被淋巴液学说（Lymph Theory）所取代。新的理论认为，生命是不同种类的液体在实体组织之间的流动，其中血液和淋巴液最为重要。患者体内的淋巴液发酵变质，最后形成大小、密度以及酸碱度不同的癌，而视其对临近组织侵润程度的不同，有的癌可以通过手术摘除，有的则无法摘除。我们可以看出，与笼统的体液学说相比，淋巴液学说基于人体解剖学知识（虽然有限），其描述也更加具体。

　　到了19世纪上半叶，显微观察技术的进步以及细胞学说的创立，使人们对癌症的认识最终摆脱“液体”（体液或者淋巴液）学说的束缚，同时提出了一些新的理论和假说。比如，1838年，德国病理学家Johannes Muller提出癌组织是由细胞而非淋巴液组成，认识到癌是一种细胞病变，但他错误地认为癌细胞并非起源于人体已有的正常细胞，而是正常组织间生出的一种“芽胚”（Blastema）结构。

　　另外值得一提的是癌传染病学说。荷兰的两位医生Zacutus Lusitani（1575－1642）和Nicholas Tulp（1593－1674）发现，乳腺癌经常发生在同一个家庭的不同成员身上。据此，他们分别于1649年和1652年提出了癌传染病学说，认为癌症具有传染性。因此，他们建议肿瘤医院应该建在郊区、远离人口密集的城镇，将癌症患者隔离起来，以防止癌症在人群传播。在17和18世纪，有很多人相信并支持这一观点。实际上，法国第一家肿瘤医院就因此被迫从城区搬离。现在我们知道，虽然一些具有传染性的病毒、细菌能够诱发癌症，但人体的癌细胞本身是不会传染的。

　　三、基因突变理论的形成

　　虽然从“体液”学说到“细胞”学说，人们对癌症的认识有了质的飞跃，然而，要想真正理解癌症，不但需要传统的解剖学、生理学、细胞生物学知识，更需要遗传学、流行病学、病毒学以及分子生物学等各学科理论知识的积累。在遗传的物质基础被确定之前，基因在孟德尔、摩尔根这些经典遗传学家的思维里更多地只是一个抽象的符号。科学家对癌症基因突变的本质的认识，是在遗传物质被确定、DNA双螺旋结构被解析之后，随着分子生物学技术的发展一步步完成的。

　　20世纪科学家对癌症的认识过程中，主要形成了三种理论：1）细胞分化理论：认为癌症是机体发育过程中，某些细胞的分化过程发生了错误，而发生癌变，其过程不涉及细胞基因组的改变；2）病毒理论：基于很多在动物身上诱发癌症的病毒的发现，科学家认为存在类似的病毒使人类细胞变成癌细胞。现在我们知道，虽然很多肿瘤由病毒感染而诱发，但绝大多数癌症与病毒无关；3）体细胞基因突变理论。随着研究的深入，基因突变理论最终取代或者说融合了另外两种理论，最终成为迄今为止依然被科学界广泛接受的理论。

　　基因突变理论的确立并非一蹴而就。一方面，经过长达半个多世纪的探索，科学家发现放射线以及很多化学物质能够诱发实验动物以及人类的癌症；另一方面，果蝇和细菌遗传学家发现这些致癌物质能够诱导基因突变。随着生命科学与医学各个学科的发展，科学家渐渐注意到这些致癌物质的致癌性与它们引起基因突变的能力之间的联系，开始探索癌症和基因突变之间的关系。

　　1977年，美国生物化学家Bruce Ames通过大量的实验和分析，系统地阐述了两者之间的关系：诱发基因突变能力越强的化学物质，其在实验动物中诱发癌症的能力也越强。结合大多数癌症与病毒无关的事实，那么导致癌症的“罪魁祸首”应该来自细胞内部的变化。这一系列科学发现，清晰地表明致癌物质通过诱发基因突变而导致癌症的可能，更加坚定了基因突变理论拥护者的信心。

　　四、寻找癌基因

　　基因突变理论自然激发了科学家寻找癌细胞突变基因，进一步研究其功能的热情，因为倘若这样的突变基因在癌细胞里根本不存在的话，那这个理论将只是一座基石不稳的空中楼阁，始终停留在假说阶段。然而，在上世纪七八十年代，科学家既没有现代DNA测序技术，对基因组的整体认识也可以说几乎是零，所以要寻找这样的突变基因犹如大海捞针，谈何容易。有意思的是，正是对病毒诱发肿瘤的研究，为科学家打开了一扇窗户，最终帮助他们找到了这样的癌基因。

Peyton Rous （图片来源：诺贝尔奖官网）

　　1911年，美国科学家、诺贝尔奖获得者劳斯（Peyton Rous）从鸡可移植性肿瘤（劳斯肉瘤）中分离到一种病毒。这种病毒能够导致正常鸡产生类肉瘤，开创了肿瘤病毒理论。后来的科学家称此病毒为劳斯肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV），并进一步发现，它诱发肿瘤的主要原因是该病毒的基因v-src能够驱使受感染细胞不断增殖，进而形成肿瘤。

　　到了1976年，美国科学家、诺贝尔奖获得者Harold E. Varmus和J. Michael Bishop发现，鸡的正常细胞里面也有一个src基因，被命名为c-src。不但如此，病毒v-src基因在进化过程中就来源于鸡细胞的正常c-src基因，最终为病毒所用。这也表明，细胞自身的正常c-src基因本身就具有诱发肿瘤细胞的潜质，因此c-src成为被发现的第一个原癌基因（proto-oncogene）。

　　此后，经过短短几年的时间，科学家又陆续发现了与其他致癌病毒相关的原癌基因。不仅如此，科学家在人类基因组中也发现了类似的原癌基因，更进一步表明人类的正常细胞自身能够通过改变这些原癌基因，使它们获得病毒癌基因的特性，驱使正常细胞发生癌变。

　　然而，最终解决基因突变理论的核心问题依然存在：原癌基因的自发突变，在人类的癌细胞里真的发生了吗？

　　答案是肯定的！1979和1980年间，科学家做了大量的研究，通过实验手段把癌细胞的基因组DNA，转入正常细胞内，就能够使正常细胞发生转化，获得癌细胞的特性。很显然，找到能够使正常细胞转化的基因成为研究的关键。1982年，癌基因H-ras被发现，而它与细胞内的正常基因——原癌基因的唯一差别，仅仅是一个DNA碱基的点突变，就赋予它诱发癌症的能力——真可谓一念成佛，一念成魔。

　　此后，科学家在人类癌细胞里陆续发现了一个又一个不同类型的基因突变，至此，癌症基因突变理论才得以尘埃落定。

　　五、后基因组时代基因突变理论与癌症治疗和预防

　　跨入21世纪，随着分子生物学的发展，人类基因组计划的完成，以及后续的癌基因组计划的推进，迄今为止，我们对癌细胞基因组的突变有了更加深入和细致的认识：我们知道一个细胞的癌变需要多个基因的突变才有可能实现；我们对基因突变的方式和原因的复杂性有了更深入的了解：我们知道基因突变不但能够使原癌基因变成癌基因，助癌细胞成魔，也能够造成抑癌基因丢失，卸下保护细胞的盔甲；我们也了解到，突变不一定发生在癌细胞基因组的编码区，它们更多地发生在庞大的非编码区，而科学家对这部分突变的研究才刚刚开始。

　　我们也认识到，基因突变并非癌症发生的充分条件，其“魔性”的彰显，也需要“天时、地利、人和”——正是若无东风助火势，周郎哪得逞才能？或许，我们可以这样理解：对于一个细胞来讲，基因突变会让它产生癌变的冲动，而机体内环境如果为这种冲动提供了适宜的土壤，那癌症就发生了。我们生存环境中的很多因素，都能够影响癌变进程中的这两个方面。很多致癌物质以及长时间的慢性炎症可以增加基因突变的几率，而机体免疫系统以及内分泌系统的紊乱则会放纵突变的“魔性”，甚至助纣为虐，推波助澜。

　　另外，随着DNA测序技术的巨大进步，虽然我们能够通过获得癌细胞的基因突变信息，来制定相应的、有针对性的治疗方案，但这样的策略并不一定总能成功。以理解癌症为出发点的研究属于“发现”，而以治疗癌症、清除癌细胞为目的的研究则更需要“发明”，两者虽然互相促进，却往往需要不同、甚至逆向的思维方式。由于机体内环境与癌细胞之间关系的动态复杂性，促成癌症发生与维持癌症发展的生物信号控制系统并非总是完全相同。某些突变基因虽然在癌症发生过程中至关重要，但一旦癌组织形成或者转移，却有可能变成了无关紧要的因子。因此，不论其调控基因突变与否，不论其是否是癌变的原因，维持癌细胞生存、分裂和转移的各个环节，包括机体的内环境，都能够也应该成为癌症治疗所关注的干预对象。

　　在癌症研究领域，了解癌症的病因是重中之重，它能指导我们营造安全的生存环境，养成健康的生活习惯，达到从根源上积极预防癌症发生的目的。

　　参考资料：

　　1. Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer, Scribner; Reprint edition (August 9, 2011).

　　2. Siddhartha Mukherjee, The Gene: An Intimate History, Scribner; 1 edition (May 17, 2016).

　　3. Mel Greaves, Cancer: The Evolutionary Legacy, OUP Oxford; New Ed edition (27Sept. 2001)

　　4. https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer

　　5. https://en.wikipedia.org/wiki/Hippocrates

　　6. https://en.wikipedia.org/wiki/Francis_Peyton_Rous

　　7. Ames, B. N.(1979). Identifying environmental chemicals causing mutations and cancer.Science.204 (4393): 587–593. doi:10.1126/science.373122. JSTOR 1748159. PMID 373122.

　　8. Wong-Staal F, Dalla-Favera R, Franchini G, Gelmann EP, Gallo RC (Jul 1981). Three distinct genes in human DNA related to the transforming genes of mammalian sarcoma retroviruses.Science.213 (4504): 226–8. doi:10.1126/science.6264598. PMID 6264598.

　　9. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989: J. Michael Bishop, Harold E. Varmus. Nobelprize.org.1989-10-09. for their discovery of “the cellular origin of retroviral oncogenes”

　　10. Khurana E, Fu Y, Chakravarty D, Demichelis F, Rubin MA, Gerstein M. Role of non-coding sequence variants in cancer. Nat Rev Genet. 2016 Feb; 17(2):93-108. doi:10.1038/nrg.2015.17. Review.

　　作者简介： 木東，本名李兆栋，哈佛大学医学院博士后，主要从事癌症遗传学研究。